Les neurones de l'autisme...?

 

Le neurodéveloppement d’un enfant, ou la manière dont son cerveau et ses capacités cognitives, affectives et comportementales se développent, n’est pas un long fleuve tranquille. Au contraire, c’est un voyage semé d’embûches, de pannes et de déviations. Bien souvent, ce chemin débute en plein centre de Paris, devant la cathédrale Notre-Dame. Tout juste créé, encore dans le ventre de sa mère, l’embryon puis le fœtus (techniquement, son appellation à partir de la 8ème semaine seulement, une fois que l’ensemble des organes sont formés) transitent déjà dans les rues parisiennes bondées. A peine extrait de ce labyrinthe qu’un nouvel obstacle se dresse sur leur passage : le périphérique. Pas un grand chemin à parcourir dessus, juste le temps de l’accouchement, mais un risque majeur de bouchons et autres accidents. La porte d’Italie, l’A6 bien encombrée pour peu qu’on soit à l’heure de pointe, puis l’A10. Enfin, le péage de Saint Arnould, les plus gros bouchons sont passés ! Bébé a alors 3 ans, et si la suite du trajet est moins risquée, un accident n’est jamais bien loin. Quelques années plus tard, après avoir passé la rocade de Rennes, Saint-Brieuc, Guingamp, vous voilà arrivé à destination : Brest. Là-bas, sur la jetée, celui ou celle que vous avez chéri pendant tant d’années pourra prendre son envol -ou plutôt son paquebot- vers d’autres pays exotiques : il sera adulte.

Disons-le de suite : il est impossible de prendre l’itinéraire optimal pendant 20 ans. Même avec un excellent GPS, les détours sont inévitables -et d’ailleurs pas nécessairement embêtant, cela peut faire économiser sur le prix des péages. Cependant, lorsque ces détours sont trop importants, que l’on s’écarte trop du chemin optimal, on peut parler de trouble du neurodéveloppement : le développement cérébral de l’enfant diffère significativement de la moyenne. Cela n’est au fond pas si grave : arriver à Cherbourg plutôt qu’à Brest n’a rien d’infâmant, et toutes sortes de destinations peuvent être envisagées par le bambin devenu adulte. Cependant, on conviendra qu’arriver à Strasbourg limite grandement les possibilités de se rendre à New-York en paquebot.

Les troubles du neurodéveloppement représentent un vaste ensemble de diagnostics qui représentent autant de trajectoires développementales différentes : le TSA arrivera au Havre, le TDAH à Bordeaux et les divers troubles dys à La Rochelle, Lorient ou Biarritz. Les différentes fonctions cognitives sont très intimement liées : c’est vrai chez l’adulte et encore plus chez les jeunes enfants. Ainsi, l’ensemble de ces troubles sont souvent comorbides, ils ont tendance à s’agglomérer. Par exemple, le TDAH et les TSA sont souvent retrouvés chez les mêmes individus.

La notion capitale à avoir en tête -et qui justifie que je me lance initialement dans cette métaphore-, c’est que la caractéristique essentielle des troubles du neurodéveloppement n’est pas seulement les capacités cognitives impactées (cognition sociale des TSA, attention des TDAH, lecture des dyslexiques, etc.), mais aussi le lieu de la sortie de route –le stade développemental auquel a lieu la divergence de trajectoire neurodéveloppementale.

Ainsi, TSA et TDAH diffèrent en théorie par les capacités cognitives touchées : cognition sociale pour les TSA, fonctions exécutives et attention pour le TDAH. Cependant, cela reste très arbitraire : nous avions par exemple évoqué sur ce blog la théorie physiopathologique selon laquelle certains TSA seraient liés à une dysfonction exécutive, et on retrouve de nombreux symptômes communs entre les TSA et le TDAH –par exemple, les particularités sensorielles. Mais ce qui fait une différence majeure entre ces deux diagnostics, c’est bien la trajectoire développementale. Dans les TSA, la déviation est précoce : avant le péage de Saint Arnould –avant 2 ans, parfois même dès la vie intra-utérine. Dans le TDAH, c’est après Chartres (après 6 ans), qu’on pourra évoquer le diagnostic. Parce que la plupart des capacités cognitives sociales sont matures plus tôt que les capacités exécutives ou attentionnelles.

Aujourd’hui, je vous propose de nous intéresser aux mécanismes possibles de la sortie de route des TSA, au cours des tous premiers mois de vie, alors même que le bébé vient de naître, et même avant.

  

Les TSA sont caractérisés par des difficultés dans les interactions sociales et la communication (vert), associées à des particularités comportementales (oranges) et sensorielles (rouge). Il peut s'y associer, sans que ce soit systématiques, un retard développemental (roues dentées) ou une épilepsie (cerveau).

Cliniquement, les premiers signes de TSA apparaissent dès la première année de vie, même s’ils sont alors discrets et parfois presque imperceptibles. Par exemple, dès les premiers mois de vie, un nourrisson avec un TSA aura tendance à moins regarder ses parents dans les yeux, moins sourire (et en particulier en réponse au sourire de ses parents), et plus tard, à ne pas répondre lorsqu’on l’appelle par son prénom. Plus tard, après son premier anniversaire, le langage corporel de l’enfant sera moins développé, et il sera en difficulté pour coordonner ses différents canaux de communication (regard, langage, gestes).

Mais nous n’évoquons jusqu'à maintenant que la dimension “sociale” de l’autisme. Il ne faut pas oublier qu’il existe 2 facettes à la pièce “TSA” : sociale et comportementale. Ainsi, les symptômes comportementaux apparaissent pour certains encore plus précocement que les symptômes sociaux. Par exemple, entre 6 et 12 mois, les enfants avec autisme commenceront à développer plus de mouvements répétitifs et stéréotypés que des enfants neurotypiques. Et surtout, des particularités sensorielles apparaissent très tôt, dès les premiers mois de vie. Ces dernières peuvent être classées en deux grandes catégories : d’une part, une hypersensibilité à certains stimuli vont pousser l’enfant à les éviter (le bruit, la lumière, certains goûts ou certaines textures), et d’autre part, une hyposensibilité qui vont pousser l’enfant à rechercher des sensations (une recherche de mouvement, de lumière, de bruit, etc.).

Nous avions dédié un article entier à ces particularités sensorielles, et pour cause : certains scientifiques les considèrent comme un élément clé de la physiopathologie autistique. Nous y reviendrons en fin d’article.

Ainsi donc, on se rend bien compte, d’un point de vue extérieur (phénotypique, clinique), que quelque chose se passe dès les premiers mois de vie des enfants avec TSA, quelque chose qui va faire dévier la trajectoire développementale. Si on ne va pas dans cet article tenter d’expliquer les causes profondes de ce phénomène (qui résultent d’interactions complexes entre des causes génétiques et environnementales), on peut tenter d’expliciter certains mécanismes mis en jeu, au niveau cérébral et au niveau cellulaire.

De très nombreux chercheurs à travers le monde tentent de décrire et d’expliquer les mécanismes cérébraux en lien avec l’autisme. Parmi les grandes théories sur le sujet, les deux plus influentes sont probablement celles de la dysconnectivité cérébrale et du déséquilibre excitation/inhibition. Les signes de TSA pourraient ainsi être expliqués par une mauvaise connectivité des aires cérébrales les unes avec les autres : elles seraient trop “fortes” au sein des réseaux de neurones locaux (au sein d’une même aire cérébrale), et trop “faible” à longue distance (entre les aires cérébrales). Ces signes pourraient aussi être expliqués par une mauvaise régulation des réseaux de neurones du fait d’un déséquilibre entre les neurotransmetteurs inhibiteur (le GABA) et excitateur (le glutamate). Ces différentes théories ne sont pas exclusives, et concernent probablement des sous-populations distinctes du spectre autistique.

Les TSA sont caractérisés par des difficultés dans les interactions sociales et la communication, associées à des particularités comportementales et sensorielles (A). La notion de spectre fait référence à une grande hétérogénéité des individus avec un TSA, qu'on peut tenter de regrouper et sous-types en fonction de caractéristiques cliniques (B). Il existe plusieurs grandes théories cérébrales des TSA, et en particulier la théorie du déséquilibre de la balance excitation/inhibition (C) : le glutamate excitateur serait en excès par rapport au GABA inhibiteur. Une autre théorie, celle de la dysconnectivité cérébrale (D), montre que les connexions cérébrales à longue distance serait dysfonctionnelles, au contraire des connexions à courte portée qui serait trop forte, conduisant à un traitement non optimal des informations.

A la lumière de tous ces éléments, certains chercheurs ont avancé l’idée que la physiopathologie autistique pourrait provenir de la dysfonction d’un ensemble de réseaux de neurones, regroupés au sein d’une fine couche du cortex : la sous-plaque corticale (en anglais, cortical subplate).

Le développement du cerveau et de son cortex –la partie la plus superficielle, siège de nos fonctions cognitives les plus élaborées-, repose sur des processus complexes. C’est une véritable danse de précurseurs neuronaux qui se met en place. Ainsi, dans les profondeurs du cerveau en formation, les cellules souches neuronales créent des dizaines de milliards de neurones au cours de la vie fœtale, qui vont migrer vers la surface -vers le cortex. A ce niveau, les tout premiers neuroblastes vont former la sous-plaque corticale, avant que de nouveaux camarades viennent progressivement les recouvrir et former, au-dessus d’eux, le cortex final. On a longtemps cru que les neurones de la sous-plaque corticale servaient simplement de support à la migration des neurones du futur cortex (ces derniers “grimpent” littéralement de long de leurs projections pour atteindre le cortex), avant de disparaître, une fois devenus inutiles. Cependant, les recherches des dernières décennies montrent qu’ils auraient au contraire un rôle majeur dans le développement cérébral, et en particulier au niveau des systèmes sensoriels.

Le cerveau embryonnaire et fœtal peut être divisés en plusieurs couches, la plus profonde étant la zone ventriculaire (là où naissent les nouveaux neurones, en vert) et la plus superficielle étant la zone marginale. Au cours de la vie fœtale, il existe une migration des nouveaux neurones, formés au niveau de la zone ventriculaire, vers ce qui deviendra le cortex. Cette migration est dépendance des cellules radiales de la zone intermédiaire. Le rôle de la plaque sous-corticale (jaune) est essentielle, à la fois dans le processus de migration mais aussi dans l'élaboration des connexions avec le futur cortex. Il s'agit d'une structure transitoire qui disparaitra rapidement au cours de la maturation corticale.

Les 5 sens (ou 6, ou 7 en fonction des sensibilités) sont essentiels pour notre cerveau : c’est à travers eux qu’il perçoit le monde qui l’entoure. Si les différentes modalités (ouïe, odorat, vue, goût, toucher, orientation dans l’espace, etc.) sont bien entendu très différentes, l’organisation des circuits cérébraux reste similaire. Les informations captées par les récepteurs en périphérie (par exemple, la rétine pour la vue ou l’oreille interne pour l’ouïe) arrivent dans le cerveau au niveau d’une grosse gare de triage cérébrale, le thalamus. De là, l’information sera transmise aux aires corticales dédiées (cortex occipital pour la vision, temporale pour l’ouïe, etc.), qui pourront traiter l’information et aider à leur interprétation.

On retrouve dans les TSA des particularités sensorielles qui peuvent toucher l'ensemble des sens, par exemple un hyposensibilité à la douleur ou au mouvement (avec parfois des recherches sensorielles), ou encore une hypersensibilité au bruit et à la lumière.

La maturation des systèmes sensoriels se composent de deux grandes étapes, deux grands processus dans lesquels les neurones de la sous-plaque corticale jouent un rôle prépondérant. Lors de la première, les réseaux de neurones sont sculptés par une activité interne au réseau, indépendamment des stimuli extérieurs. Il s’agit de décharges électriques régulières qui vont commencer à moduler les connexions entre les neurones, les synapses. Cela sera ensuite poursuivi lors de la deuxième étape de maturation, au cours de laquelle l’activité neuronale sera directement en lien avec les stimuli sensoriels perçus. Cette étape correspond aux “périodes critiques” dont nous avions déjà parlé sur ce blog. Si l’influence de l’environnement sur la maturation est majeure au cours de cette période développementale, il ne faut pas oublier qu’elle nécessite des réseaux préétablis : c’est là le rôle de la maturation liée à l’activité neuronale intrinsèque -la première étape que nous évoquions en début de paragraphe.

De nombreuses études montrent l’influence majeure des neurones de la sous-plaque corticale dans ces deux phases du développement sensoriel. Cela est principalement dû à leur maturation très précoce par rapport au reste du cortex (qui sera pleinement opérationnel bien plus tard), ainsi qu’aux connexions qu’ils forment avec d’une part le cortex juste au-dessus d’eux, et d’autre part avec des nombreuses régions du cerveau, et en particulier le thalamus.

La première phase de la maturation sensorielle met en jeu l’ensemble du système neuronal, du récepteur périphérique jusqu’au cortex sensoriel –en passant donc par la sous-plaque corticale. Les neurones qui y sont logés sont essentiels à cette étape : lorsqu’on les supprime expérimentalement, elle ne peut avoir lieu. Ils auraient un véritable rôle de “pacemaker”, à l’initiative des décharges électriques répétées. Cette étape est essentielle car elle permet de “construire les routes” et les différentes infrastructures nécessaires (péages, bande de sécurité, téléphones d’urgence...). En terme neuronaux, les décharges répétées vont permettre de consolider les premières connexions neuronales.

C’est à ce moment-là aussi que se met en place la délicate balance entre les neurones excitateurs (glutamatergiques) et les interneurones inhibiteurs (gabaergiques). Cet équilibre est capital au bon fonctionnement ultérieur du réseau. Les interneurones inhibiteurs vont jouer le rôle de chef d’orchestre pour donner la parole aux neurones glutamatergiques et éviter toute cacophonie. Les neurones de la sous-plaque corticale vont influencer la mise en place de cette balance influençant notamment la migration des interneurones inhibiteurs vers le cortex, et donc leur positionnement (et leurs connexions) au sein des circuits neuronaux “définitifs”. Ils vont aussi influencer la maturation intrinsèque de ces interneurones, en leur permettant d’acquérir leur fonctionnement “adulte” en favorisant le switch excitation-inhibition –pour plus de détails, vous pouvez consulter cet article du blog.

Le fonctionnement des systèmes sensoriels va basculer, au début de la deuxième phase de maturation, vers un fonctionnement de type “adulte”, avec des décharges neuronales en lien avec la perception d’un stimuli –lorsque la rétine capte une lumière, elle envoie une décharge jusqu’au cortex visuel en passant par le thalamus. Le rôle de la sous-plaque corticale est à nouveau essentiel à cette période, car les neurones du thalamus ne se projettent pas (encore) vers le cortex, encore trop immature, mais bien vers la sous-plaque corticale ! Les neurones qui la composent vont servir de véritables architectes, relayant l’information transmise par le thalamus au cortex en formation, et de ce fait, modelant les connexions en formation à ce niveau. C’est par exemple grâce au travail des neurones de la plaque sous-corticale que peut se mettre en place la topographie des cortex sensoriels ainsi que les colonnes corticales et le phénomène de dominance oculaire dont nous parlions dans un article précédent. Une fois les nouveaux réseaux thalamo-corticaux opérationnels, la sous-plaque corticale disparaîtra, son travail accompli !

La sous-plaque corticale (SPC) est une structure transitoire du développement cérébral, jouant en particulier le rôle d'interface entre le thalamus (image du bas) et le cortex en formation, et permettant à terme d'établir des connexions entre ces deux structures (évolution dans le temps de la gauche vers la droite). 

Ainsi donc, c’est une partie de la plasticité cérébrale caractéristique des périodes critiques qui est expliquée par l’action des neurones de la plaque sous-corticale. L’action de ces derniers ne se résument pas à cette période brève, et agissent, nous l’avons vu, bien en amont dans la maturation précoce des systèmes sensoriels.

Il existe, via la plaque sous-corticale, un dialogue constant entre les réseaux de neurones en formation et les informations sensorielles –en particulier pendant la deuxième période de maturation. Ainsi, toute perturbation des mécanismes neuronaux mis en jeu, ou toute perturbation de l’environnement sensoriel, va altérer la maturation des réseaux de neurones. Il est captivant de contraster que les altérations semblent similaires entre les souris nées sourdes (du fait d’une malformation de l’oreille interne par exemple) et celles dont on a supprimé la sous-plaque corticale : dans les deux cas, il existe une hyper-connectivité touchant à la fois les neurones excitateurs et inhibiteurs, des connexions neuronales aberrantes et des circuits moins riches et complexes.

Ces explications sont passionnantes (je l’espère), mais on s’est, tout du moins en apparence, considérablement éloigné de l’autisme. Cependant, le rôle de la sous-plaque corticale pourrait être majeur.

Tout d’abord, une des théories physiopathologiques les plus influentes des TSA repose sur un déséquilibre de la balance excitation/inhibition. Étant donné le rôle majeur de la sous-plaque corticale dans la mise en place des deux forces opposées (neurones glutamatergiques et gabaergiques) on peut supposer un rôle important de la sous-plaque corticale dans la physiopathologie autistique, dès les stades les plus précoces du développement. Les neurones de la sous-plaque corticale ont aussi un rôle majeur dans la maturation des interneurones, en particulier via une action sur un canal chlore neuronal impliqué dans la genèse des TSA.

Il existe de plus tout un courant théorique qui avance que l’autisme serait, à l’origine, un trouble sensoriel –nous y avions consacré un article sur le blog. Les particularités sensorielles sont en effet des symptômes centraux dans la physiopathologie autistique, et dans le quotidien des personnes avec autisme. Ils font partie des symptômes les plus précoces, survenant dès la première année de vie, et précédant le plus souvent les premières difficultés d’interaction sociale (même si certains symptômes comme un contact oculaire fluctuant peuvent être plus précoces encore). Chez les bébés, l’intensité de ces particularités sensorielles pourraient même prédire un futur diagnostic de TSA, plusieurs années plus tard !

Ainsi, certains chercheurs pensent que les TSA pourraient provenir de particularités sensorielles importantes dans la petite enfance (pour une partie du spectre tout du moins). Par exemple, une privation sensorielle (en lien, chez les enfants avec autisme, avec des déficits de perception) chez un jeune enfant aura des répercussions importantes sur la qualité de ses interactions et de sa communication. De plus, certains chercheurs expliquent certaines particularités comportementales, et en particulier les stéréotypies motrices (par exemple le flapping) par une dérégulation sensorielle, en particulier au niveau proprioceptif (la perception de la position de nos membres dans l’espace). Si cette modalité sensorielle fonctionne moins bien, l’enfant développera un répertoire moteur différent, potentiellement moins « riche » qu’un enfant neurotypique, et donc finalement des mouvements restreints et répétitifs, les stéréotypies.

Les particularités sensorielles, potentiellement secondaires à une dysfonction des neurones de la plaque sous-corticale, pourrait donc être à la base de la physiopathologie autistique. Cependant, de nombreux facteurs limitent cette interprétation, voire même la contredisent. Les particularités sensorielles se retrouvent dans de nombreux autres troubles du neurodéveloppement, comme le TDAH, et sont même communes (quoique moins intenses) dans la population neurotypiques (certains adorent et d’autres détestent les grands huit) !

On ne peut donc pas conclure que les anomalies de la sous-plaque corticale sont la panacée des TSA, qu’ils en expliquent tous les symptômes chez tous les individus. D’autant plus que le lien décrit dans cet article est essentiellement théorique, et qu’il reste de nombreuses preuves expérimentales à apporter pour valider ou infirmer un tel lien.

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SOURCES :

• LE CERVEAU À TOUS LES NIVEAUX! (mcgill.ca)

• Le développement du cortex – Biologie cellulaire et génétique du Développement (bcgdevelop.fr)

• Mukherjee D, Kanold PO. Changing subplate circuits: Early activity dependent circuit plasticity. Front Cell Neurosci. 2023 Jan 11;16:1067365. doi: 10.3389/fncel.2022.1067365. PMID: 36713777; PMCID: PMC9874351.

• Hadders-Algra M. Emerging signs of autism spectrum disorder in infancy: Putative neural substrate. Dev Med Child Neurol. 2022 Nov;64(11):1344-1350. doi: 10.1111/dmcn.15333. Epub 2022 Jul 8. PMID: 35801808; PMCID: PMC9796067.

• Andrade-Talavera Y, Pérez-Rodríguez M, Prius-Mengual J, Rodríguez-Moreno A. Neuronal and astrocyte determinants of critical periods of plasticity. Trends Neurosci. 2023 Jul;46(7):566-580. doi: 10.1016/j.tins.2023.04.005. Epub 2023 May 16. PMID: 37202300.

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- By Henry Vandyke Carter - Henry Gray (1918) Anatomy of the Human Body (See "Book" section below)Bartleby.com: Gray's Anatomy, Plate 759, Public Domain, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=541605

- By R. B. Jaime-Lara, B. E. Brooks, C. Vizioli, M. Chiles, N. Nawal, R. S. Ortiz-Figueroa, A. A. Livinski, K. Agarwal, C. Colina-Prisco, N. Iannarino, A. Hilmi, H. A. Tejeda, P. V. Joseph - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9678415/R. B. Jaime-Lara, B. E. Brooks, C. Vizioli, M. Chiles, N. Nawal, R. S. Ortiz-Figueroa, A. A. Livinski, K. Agarwal, C. Colina-Prisco, N. Iannarino, A. Hilmi, H. A. Tejeda, P. V. Joseph: A systematic review of the biological mediators of fat taste and smell. In: Physiological reviews. Band 103, Nummer 1, Januar 2023, S. 855–918, doi:10.1152/physrev.00061.2021, PMID 36409650, PMC 9678415 (Review)., CC BY 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=134686868

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