Les périodes critiques de notre cerveau

 

Il y a quelques années, nous avions évoqué une bien curieuse étude sur ce blog. Les chercheurs à l’origine de cette publication étudiaient la maturation du système visuel chez de jeunes chatons. Dès leur plus jeune âge, ils les avaient placés dans une étrange cage : celle-ci était dépourvue de lignes verticales. Ainsi, au cours des premiers mois de vie, ces pauvres chatons n’avaient pu observer que des lignes horizontales, à perte de vue...

Les chercheurs avaient ensuite testé le comportement de ces chats devenus grands dans des environnements standardisés. Et ils avaient réalisés de bien curieuses observations : ces chats étaient en grande difficulté pour s’orienter dans la pièce, se cognant régulièrement le museau dans les meubles, et particulièrement dans les pieds de la table.

Tout se passait comme s’ils étaient désormais incapable de voir des lignes verticales...

En étudiant leur cerveau à l’aide de fines électrodes, ils découvrirent que nous seulement ces chats ne semblaient pas “voir” les lignes verticales, mais qu’en plus les neurones de leur cortex visuel étaient incapables de les détecter !

Un phénomène similaire peut se retrouver chez l’Homme. Bien entendu, aucun scientifique n’a jamais fait d’expérience similaire chez un nouveau-né. Mais certaines pathologies peuvent mettre en évidence l'impact important des premières expériences visuelle dans l’organisation du cortex. C’est le cas par exemple de l’amblyopie. En cas de pathologie oculaire lourde dans la toute petite enfance (une cataracte congénitale, un décollement de rétine...), il peut arriver que les informations visuelles provenant au cerveau ne proviennent que d’un seul œil (le sain, le pathologique étant défaillant). Le cerveau va alors “oublier” l’œil pathologique et se concentrer uniquement sur l’œil sain : c’est l’amblyopie. Le traitement rapide de l’œil pathologique est essentiel pour restaurer une vision binoculaire.

L’élément sans doute le plus passionnant de l’expérience des petits chatons et de l’amblyopie est que le timing auquel cela se déroule est absolument essentiel : enfermer des chats adultes dans les cages dépourvues de lignes verticales n’aura aucun effet sur les capacités visuelles, tout comme une cataracte survenant chez l’adulte ou même chez l’enfant n’entraînera pas d’amblyopie.

Ces phénomènes, expérimentaux ou pathologiques, doivent survenir à des instants bien précis du développement cérébral, au cours desquels les circuits neuronaux sont particulièrement malléables. On appelle ces fenêtres développementales des périodes critiques du neurodéveloppement, et c’est là-dessus que nous allons nous pencher aujourd’hui.

Le développement cérébral n’est pas un phénomène uniforme et bien délimité dans le temps. Au contraire, il nécessite de nombreux processus, mettant en jeu différentes populations cellulaires au sein du cerveau. Par exemple, pendant la vie fœtale, on observe une création intense de nouveaux neurones (neurogénèse), puis leur migration au sein du cortex, et enfin la création de connexions entre eux au travers des synapses (c’est la synaptogenèse). Cette synaptogénèse se poursuit ensuite plusieurs années après la naissance. A l’adolescence, on observera un phénomène inverse, l’élagage synaptique, qui permet l’élimination des connexions inutiles ou redondantes. Cependant, comme nous le disions, la maturation cérébrale ne concerne pas seulement les neurones, mais aussi par exemple les oligodendrocytes, des cellules dont le rôle est de former la gaine de myéline, sorte de gros manteau lipidique autour des axones neuronaux pour accélérer les transmissions nerveuses. Ces oligodendrocytes sont créés en fin de grossesse, et le processus de myélinisation, s’il commence dès les premières années de vie, ne se terminera qu’à la fin de l’adolescence.

La maturation cérébral au cours de l'enfance et de l'adolescence (A) fait intervenir plusieurs grands mécanismes. Au niveau de la synapse, on observe 2 grandes phases : la synaptogenèse pendant la petite enfance (B1) puis l'élagage synaptique à l'adolescence (B2). Au niveau de la substance blanche, on observe une myélinisation progressive au cours de l'enfance (C1) et surtout de l'adolescence (C2).

Ainsi, la maturation cérébrale met un jeu un certain nombre de processus qui se recoupent dans le temps, et dont le timing semble de plus différer en fonction des régions cérébrales. Par exemple, la synaptogénèse tout comme l’élagage synaptique ont lieu plus précocement au niveau du cortex moteur que du cortex préfrontal, qui est de manière générale la région du cerveau qui mature en dernier. On aboutit donc à une dynamique très complexe qui varie à la fois dans le temps, l’espace et dans les processus cellulaires mis en jeu.

Les périodes critiques se déroulent à des moments bien précis du développement cérébral. Elles permettent une influence majeure de l’environnement dans le façonnage des réseaux neuronaux. Cela est permis par les phénomènes de maturation cérébral dont nous venons de parler, et particulièrement par le biais de l’action d’un neurotransmetteur bien particulier : le GABA.

Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau. Il fonctionne de concert avec son pendant excitateur, le glutamate. Les interneurones gabaergiques ont une action absolument essentielle au bon fonctionnement des réseaux de neurones : dans le cerveau mature, ils permettent de coordonner l’activation des neurones glutamatergiques, qui eux codent toute sorte d’information. Si la transmission gabaergique est altérée, c’est tout le fonctionnement cérébral qui est perturbé ! Un tel phénomène est par exemple retrouvé dans les troubles du spectre de l’autisme (TSA) et pourrait en expliquer de nombreuses manifestations, comme les difficultés d’interaction sociale. En effet, les relations inter-individuelles reposent sur l’analyse en temps réel de très nombreux paramètres (orientation du regard, mimique faciale, langage oral et corporel, ton de la voix, etc.), on imagine donc bien qu’une coordination fine des réseaux neuronaux est capitale pour en comprendre toutes les subtilités.

Par ailleurs, le rôle du GABA peut drastiquement changer au cours du développement cérébral. Nous l’avions évoqué dans un précédent article, il serait même être excitateur lorsque le bébé est dans le ventre de sa mère ! Il existerait une inversion de la polarité au moment de la naissance. Une altération de ce switch serait là encore impliquée dans la physiopathologie des TSA.

Il existe 2 grands neurotransmetteurs antagonistes dans le cerveau : le GABA inhibiteur (B) et le glutamate excitateur (C). Le bon équilibre entre ces 2 forces est primordiale pour le bon fonctionnement des systèmes neuronaux (A).

De plus, le poids de l’action gabaergique (inhibitrice, après la naissance) varie en fonction du temps. En particulier, l’action gabaergique serait déterminante dans l’instauration et dans le maintien des périodes critiques du développement cérébral. Ces dernières dépendent fortement de la maturation des interneurones inhibiteurs.

Comme nous le disions précédemment, la résultante principale des périodes critiques est l’influence majeure de l’environnement sur le développement cérébral, qui permet de modeler les circuits neuronaux. Cette sensibilité est permise par une activation très forte des neurones excitateurs glutamatergiques en réponse à un influx sensoriel. Au cours de ces périodes, l’activité gabaergique est faible, permettant cette hyper-excitabilité. Cependant, à mesure que la maturation des interneurones progresse, et que leur activité gabaergique augmente, le système neuronal devient de moins en moins sensible aux influx sensoriels. Le GABA ferme la porte de la période critique.

Des études très intéressantes chez la souris montre les effets de la manipulation expérimentale des interneurones gabaergiques sur le développement cérébral. L’inhibition du GABA a ainsi tendance à prolonger et retarder les périodes critiques. Au contraire, l’activation pharmacologique du GABA, permise par des molécules couramment utilisé en psychiatrique (les benzodiazépines : Valium, Xanax, Lexomil et consort) précipite l’avènement des périodes critiques.

La maturation cérébrale comprend plusieurs périodes critiques dans son développement, dépendantes de la maturation des neurones inhibiteurs gabaergiques (orange). Si on inhibe artificiellement cette maturation, la période critique s'allonge (cyan), alors que si on stimule le système gabaergique (par exemple avec des benzodiazépines), la période critique se raccourci (violet).

L’influence du GABA sur les périodes critiques a été particulièrement étudié au niveau du cortex visuel, initialement chez le chat -à l’instar de ce que nous disions en introduction. Cela a été très bien montré pour le phénomène de dominance oculaire.

Le système visuel est complexe, et nécessite que l’on s’attarde dessus avant de revenir vers le phénomène de dominance oculaire. On peut diviser notre champ visuel en deux, une partie droite et une partie gauche. A l’instar des autres systèmes sensoriels cérébraux, les voies neuronales sont pour la plupart croisées, si bien que notre champs visuel droit est perçu par le cortex visuel gauche, et vice-versa. La notion importante à avoir en tête est qu’un œil isolé capte les informations provenant à la fois du champ visuel droit et gauche. Pour le dire autrement, le champ visuel droit est à la fois perçu par l’œil droit et l’œil gauche. Il faut donc “mélanger” les informations visuelles pour transmettre in fine au cortex visuel le champ visuel controlatéral.

Le cortex visuel primaire reçoit un mélange d'informations provenant des 2 yeux, car le cortex visuel est spécialisé en fonction du champs visuel et non de l'œil controlatéral : ainsi, le cortex visuel droit analyse l'hémichamp gauche, mais ce dernier est capté à la fois par l'œil droit et l'œil gauche ! Le cortex reçoit donc un mélange d'informations, avec toutefois une préférence pour l'œil controlatéral.

Le cortex visuel reçoit donc des informations à la fois de l’œil controlatéral, mais aussi de l’œil ipsilatéral (du même côté). A l’état normal, chez l’adulte, il existe une préférence du cortex visuel pour l’œil controlatéral -il reçoit plus d’information de ce dernier que de l’œil ipsilatéral. Cependant, cette propriété peut être manipulée expérimentalement en occluant l’un des deux yeux. C’est ce qu’on fait deux scientifiques dans une étude pionnière en 1996, à l’instar du protocole expérimental dont nous parlions en introduction. Ils ont mesuré le degré de dominance oculaire (le nombre de neurones du cortex visuel recevant des informations des deux yeux) chez de jeunes souris chez qui ils occluaient pendant plusieurs jours l’un des deux yeux, avant l’analyser l’activité de leur cortex visuel.

L’occlusion de l’œil ipsilatéral provoquait une majoration de la dominance oculaire : le cortex visuel répondait encore plus fortement aux informations provenant de l’œil controlatéral. Et quand ce dernier était clos, la dominance oculaire diminuait, voire s’inversait : le cortex devenait plus sensible à l’œil ipsilatéral qu’à l’œil controlatéral ! Ainsi, l’incroyable plasticité du cortex visuel permettait à l’environnement (les informations visuelles parvenant au cerveau) de modeler rapidement (en moins de 4 jours) les circuits neuronaux, permettant une adaptation fine aux contraintes du moment.

Mais le plus intéressant dans cette étude était que les chercheurs réalisaient ce protocole expérimental chez des souris d’âges différents, au cours des premières semaines de vie. Si l’inversion de la dominance oculaire était maximale 4 semaines après la naissance, elle n’était possible qu’entre 19 et 32 jours de vie. La même manipulation avant ou après ne produisait aucun effet sur la dominance oculaire. Ces scientifiques venaient de délimiter la période critique du cortex visuel !

Plusieurs études les années suivantes montrèrent que cette période critique pouvait, comme nous le disions plus haut, être influencée par la manipulation des interneurones gabaergiques : elle était plus précoce en cas d’augmentation de l’activité gabaergique, et plus tardive en cas de diminution ! Certains travaux montrent même qu’une activation gabaergique chez l’adulte permettait de restaurer en partie la plasticité du cortex oculaire chez les souris adultes, permettant de modifier la dominance oculaire !

A l'état normal, le cortex visuel droit (flèche rouge) privilégie les informations provenant de l'œil gauche (controlatéral, graphique du haut). Si on occlue l'œil droit (donc ipsilatéral, flèche orange), la dominance oculaire est encore plus importante (graphique du milieu). En revanche, si on occlue l'œil gauche (flèche violette), la dominance oculaire s'inverse (graphique du bas).

Cette plasticité majeure et transitoire a certes été particulièrement bien étudiée dans le cortex visuel, mais elle a aussi été montrée au niveau du cortex auditif, du cortex sensorimoteur, et même au niveau de l’amygdale, un petit noyau cérébral impliqué dans les comportements de peur ou l’anxiété.

Si les périodes critiques sont intimement liées à la maturation des neurones gabaergiques, de nombreux travaux montrent l’implication de deux nouvelles influences : celle des neurones glutamatergiques, et surtout des astrocytes, des cellules cérébrales aux multiples fonctions dont nous avions déjà longuement parlé dans plusieurs articles précédents.

Pour mieux comprendre l’action des astrocytes sur le neurodéveloppement et sur les périodes critiques, il faut nous plonger au cœur des synapses, d’étroites zones de contact entre deux neurones au travers desquelles les neurones communiquent par le biais de messagers chimiques, les neurotransmetteurs. Chaque neurone sécrète son neurotransmetteur propre, comme s’il s’agissait de sa langue maternelle. Ainsi, lorsqu’on parle d’un neurone gabaergique, on signifie qu’il s’agit d’un neurone qui sécrète du GABA au niveau des synapses. Mais si un neurone a une langue maternelle, il est le plus souvent polyglotte : par exemple, s’il parle en GABA, il peut tout de même comprendre le glutamate. Autrement dit, au niveau des synapses, un neurone gabaergique peut être porteur de récepteurs au glutamate et “comprendre” ce type de messagers.

Les astrocytes ont un rôle déterminant au niveau des synapses, comme nous l’évoquions dans un précédent article. Au-delà d’un simple rôle de soutien logistique auquel ils ont trop longtemps été cantonnés, les astrocytes permettent de finement réguler le fonctionnement des synapses, au travers diverses substances et autres neurotransmetteurs qu’il peut sécréter. Et dans un cerveau en développement, on se doute bien qu’il peut avoir un rôle déterminant sur la plasticité synaptique et sur les périodes critiques.

Plusieurs études montrent l’importance majeure des astrocytes sur le phénomène de dominance oculaire dont nous parlions plus haut, par le biais d’un dialogue constant entre ceux-ci et les interneurones gabaergiques. En effet, ces derniers peuvent influencer les astrocytes (qui sont porteurs de récepteurs au GABA), qui peuvent eux même influencer les interneurones. L’une des protéines sécrétées par les astrocytes, hevin, est nécessaire à l’instauration et au maintien de la période critique pour la dominance oculaire : si on la supprime, la plasticité du cortex visuel est perdue. Au contraire, si on la surexprime chez les souris adultes, on induit artificiellement une nouvelle période critique permettant de modifier la dominance oculaire !

L’action des astrocytes, tout comme des différents neurones et interneurones, est très complexe. En effet, ces différents contingents cellulaires ne sont pas fixes au cours du temps, leurs fonctions, leurs compositions, les récepteurs qu’il portent à leur surface changent avec l'âge. De très nombreux processus entrent en jeu dans les périodes critiques du neurodéveloppement, et il est difficile de les individualiser.

Les périodes critiques permettent des modifications drastiques et majeures des circuits neuronaux, qui vont ensuite perdurer tout au long de la vie... sauf s’ils sont modifiés pendant de nouvelles périodes critiques. La résultante que l’on observe est le résultat de nombreux processus compensatoires, parfois antagonistes, et il est compliqué de retracer la trajectoire développementale de l’individu -certains chercheurs s’adonnent à la neuro-archéologie !

Si l’intérêt scientifique et médical pour les périodes critiques est si important, c’est qu’une altération des processus qui s’y déroulent peut avoir des conséquences dramatiques sur l’ensemble de la vie future de l’individu. On a déjà évoqué les séquelles visuelles de l’amblyopie, mais on peut appliquer ce modèle développemental à tout un ensemble de troubles psychiatriques, de l’autisme au TDAH en passant par la schizophrénie.

La schizophrénie est caractérisée par un syndrome positif, comprenant les idées délirantes, les hallucinations et la désorganisation (cognitive, affective et comportementale), ainsi qu'un syndrome négatif, qui correspond à l'appauvrissement de la vie psychique de l'individu. S'y ajoute de fréquents troubles cognitifs, dont l'impact au quotidien est important.

  

La schizophrénie est un trouble connu pour débuter le plus souvent à la fin de l’adolescence, soit bien après la plupart des périodes critiques du neurodéveloppement. Cependant, lorsqu’on y regarde de plus près, de nombreux symptômes existent le plus souvent à bas bruit depuis plusieurs années. Actuellement, la schizophrénie est considérée comme un trouble du neurodéveloppement, avec une trajectoire développementale qu’on affine de plus en plus.

On sait depuis longtemps que les interneurones gabaergiques jouent un rôle prépondérant dans la physiopathologie de la schizophrénie. Ils seraient dysfonctionnels dans ce trouble et cela expliquerait à certain nombre de symptômes. On commence à deviner un lien avec les mécanismes neuronaux des périodes critiques. Ce lien se renforce d’autant plus à la lecture de plusieurs études chez l’animal qui montrent l’effet protecteur de la modulation des interneurones gabaergiques au cours du développement. Cependant, de nombreuses études sont nécessaires pour y voir clair.

On peut enfin noter un bon exemple de l’influence des périodes critiques dans la physiopathologie autistique au travers du syndrome de Rett, un trouble génétique rare qui associe notamment une épilepsie grave et un trouble du spectre de l’autisme (TSA). Il existe dans ce trouble une maturation trop précoce des interneurones gabaergiques, qui ferme beaucoup trop rapidement les périodes critiques du neurodéveloppement. Cela a notamment été montré pour le cortex visuel. Ce phénomène était réversible ou atténué en cas de réduction (artificielle) de l’activité gabaergique cérébrale, permettant la restauration de la plasticité caractéristique des périodes critiques.

La compréhension de l’influence des processus à l’œuvre au cours des périodes critiques dans les troubles du neurodéveloppement n’en est qu’à ses balbutiements. Il est aujourd’hui impossible de déterminer avec précision la succession des processus pathologiques ayant abouti aux symptômes présents du patient en face de nous. Mais cette connaissance est nécessaire pour permettre la compréhension fine de ces troubles et pour imaginer des thérapies ciblées et précoces, en amont des premiers symptômes.

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 SOURCES :

• Marín O. Developmental timing and critical windows for the treatment of psychiatric disorders. Nat Med. 2016 Nov;22(11):1229-1238. doi: 10.1038/nm.4225. Epub 2016 Oct 26. PMID: 27783067.

• Andrade-Talavera Y, Pérez-Rodríguez M, Prius-Mengual J, Rodríguez-Moreno A. Neuronal and astrocyte determinants of critical periods of plasticity. Trends Neurosci. 2023 Jul;46(7):566-580. doi: 10.1016/j.tins.2023.04.005. Epub 2023 May 16. PMID: 37202300.

• Lemaître H, Augé P, Saitovitch A, Vinçon-Leite A, Tacchella JM, Fillon L, Calmon R, Dangouloff-Ros V, Lévy R, Grévent D, Brunelle F, Boddaert N, Zilbovicius M. Rest Functional Brain Maturation during the First Year of Life. Cereb Cortex. 2021 Feb 5;31(3):1776-1785. doi: 10.1093/cercor/bhaa325. PMID: 33230520; PMCID: PMC7869100.

• Gordon JA, Stryker MP. Experience-dependent plasticity of binocular responses in the primary visual cortex of the mouse. J Neurosci. 1996 May 15;16(10):3274-86. doi: 10.1523/JNEUROSCI.16-10-03274.1996. PMID: 8627365; PMCID: PMC6579137

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