La schizophrénie naît-elle dans le ventre de sa mère ?

La schizophrénie est un trouble psychiatrique commun dans le monde : elle toucherait environs 1 % de la population, soit près de 600 000 personnes en France. Pourtant, elle reste mal connue. Sa physiopathologie n’est pas complètement expliquée à ce jour, si bien qu’on ne parle pas de maladie mais de trouble (c’est d’ailleurs le cas pour toutes les affections psychiatriques).

Elle débute généralement à la fin de l’adolescence ou chez l’adulte jeune, et se caractérise par trois grands syndromes. Le syndrome positif se définit par des hallucinations et des idées délirantes. C’est le rapport du malade à la réalité qui est perturbé. Le syndrome négatif décrit l’appauvrissement progressif de la vie psychique. Il existe enfin une désorganisation de la pensée, qui se manifeste par un discours illogique et une discordance entre les émotions, les pensées et le comportement de l’individu.

Dans le cerveau, la schizophrénie se caractérise principalement par une dérégulation d’un neurotransmetteur particulier : la dopamine. Elle peut être en excès dans certains endroits (par exemple au niveau du cortex limbique, responsable du syndrome positif) ou en manque ailleurs (dans le cortex préfrontal, responsable du syndrome négatif). L’action des neuroleptiques, que l’on utilise comme traitement, est de diminuer la dopamine cérébrale afin d’atténuer principalement le syndrome positif.

Voies dopaminergiques cérébrales.
1. Voie méso-corticale responsable du syndrome négatif.
2. Voie méso-limbique responsable du syndrome positif.
3. Voie méso-striatale impliquée dans les mouvements volontaires.
4. Voie tubéro-infundibulaire qui influe sur le système hormonal.

Il existe d’autres anomalies cérébrales, et notamment un défaut des neurones glutamatergiques (excitateurs) et GABAergiques (inhibiteurs) qui a pour conséquence une connectivité défaillante entre les différentes régions cérébrales, à l’origine d’un mauvais traitement de l’information et de troubles cognitifs. Selon certains scientifiques, ces déficits cognitifs pourraient être à l’origine du syndrome positif. En effet, certaines substances qui modulent les récepteurs glutamatergiques (comme la kétamine) reproduisent fidèlement hallucinations et autres symptômes psychotiques.

Une recherche très intensive tente de comprendre d’où peut provenir ce trouble. L’hypothèse qui fait aujourd’hui consensus est celle d’un trouble neuro-développemental, c’est-à-dire qui prend sa source dans le développement du système nerveux au cours de la vie fœtale, l’enfance et l’adolescence. Il existe des interactions très fortes entre des prédispositions génétiques (certaines mutations et allèles) et l’influence de l’environnement (comme par exemple la consommation de cannabis).

Je vous propose dans cet article de nous intéresser à une période critique de développement cérébral, donc particulièrement à risque : la vie fœtale. Car si la schizophrénie débute le plus souvent à l’adolescence, elle peut (en partie) prendre source… dans le ventre de sa mère.

Les infections comme facteur de risque de schizophrénie [1].

La vie fœtale est une période extrêmement riche et complexe. L’ensemble des organes se forme, se met en place, dans une danse précise et minutieuse. Le système nerveux débute sa formation dès la 4ème semaine de grossesse : il ressemble alors à une espèce de plaque, collée dans le dos de l’embryon. On est loin des sillons, circonvolutions et autres nerfs observés à l’âge adulte ! Progressivement, la plaque neurale s’invagine pour former un long tube, qui se dilatera à l’une de ses extrémités en plusieurs vésicules. Ces dernières formeront le futur cerveau, alors que la partie qui reste tubulaire formera la moelle épinière.

Mais le développement cérébral ne s’arrête pas là. Les vésicules apparaissent tout juste, que déjà des cellules souches spécialisées se divisent pour former les premiers neurones, qui commencent un long voyage à travers le cerveau pour trouver la place qui leur est attribuée. Encore quelques semaines pour que ces cellules souches arrêtent leur production de neurones, pour réorienter leur usine de production vers les astrocytes et oligodendrocytes, des cellules spécialisées respectivement dans le soutient des neurones et des synapses, et dans la formation des gaines de myéline autour des axones.

Une fois les neurones arrivés à bon port, ils commencent à discuter avec ses voisins. Les plus proches, tout d’abord, puis ceux plus éloignés. Ces communications, permises par les synapses, se mettent en place à partir de la deuxième moitié de la grossesse et leur formation ne se termine que plusieurs années plus tard.

Enfin, les oligodendrocytes nouvellement créés commencent à former les gaines de myéline à partir du 3ème trimestre de grossesse. Ce processus de myélinisation ne s’arrêtera qu’à l’adolescence.

La via intra-utérine est donc le siège de nombreux processus, finement régulés, qui peuvent aboutir à des dysfonctionnements s’ils sont perturbés.

C’est ainsi qu’on s’est aperçu que la grippe constitue un risque pour le fœtus de développer, deux décennies plus tard, une schizophrénie. Mais ce risque varie en fonction du terme de la grossesse : par exemple, attraper la grippe en deuxième moitié de grossesse ne semble pas être un facteur de risque de schizophrénie. En revanche, si elle survient au cours du premier trimestre, la grippe augmente jusqu’à 7 fois le risque de schizophrénie à l’âge adulte. On voit déjà se dessiner une période critique pendant laquelle la perturbation des processus développementaux peut avoir un impact significatif.

Des équipes de recherche ont mené plusieurs expériences chez la souris, en injectant pendant leur grossesse des analogues d’ARN viral, mimant précisément une infection. Ils ont découvert que cette inoculation provoquait une diminution de la neurogenèse ainsi qu’une augmentation de la mort neuronale au niveau de l’hippocampe. Au niveau moléculaire, l’infection virale entraînerait une inhibition de la protéine Reeline, impliquée dans le développement cérébral. Ces observations sont tout à fait cohérentes avec ce que l’on connaît de la schizophrénie, au cours de laquelle on observe une diminution de la neurogenèse dans l’hippocampe ainsi que de la Reeline.

Les infections virales agiraient sur le système nerveux en développement via une cascade d’activations moléculaires aboutissant à la production de molécules bien spécifiques : les cytokines.

L’inflammation comme facteur de risque de schizophrénie [2].

L’inflammation traduit la réponse innée de l’organisme à toute agression de l’organisme. Elle est présente dans la majeure partie des infections, mais c’est elle aussi qui fait gonfler votre cheville après une entorse.

Lors de l’étude des facteurs de risques prénataux de la schizophrénie, les chercheurs se sont aperçus qu’en plus de la grippe, un grand nombre d’infections, comme la rubéole ou la toxoplasmose, majorait le risque. Ce serait donc la réaction inflammatoire, le facteur commun entre toutes ces infections, qui serait le facteur de risque clé au cours de cette période charnière.

Au sein de cette réaction inflammatoire, les cytokines jouent un rôle fondamental. Ce sont elles qui vont l’orienter, la majorer ou la réduire. Mais elles peuvent avoir un rôle bien plus important, et influencer un grand nombre de processus biologiques.

En particulier, ces cytokines pourraient modifier la mise en place des circuits cérébraux dopaminergiques, en majorant la production de neurones à dopamine. Des études chez des souris exposées à des cytokines tendent à montrer que l’effet de celles-ci diffère en fonction du terme. Une inflammation précoce augmenterait la sensibilité à la dopamine, aboutissant à un syndrome positif majoré, alors qu’une inflammation tardive aboutirai plutôt un retentissement cognitif, qui font plutôt partie du syndrome négatif. L’inflammation, au-delà d’être un facteur de risque de schizophrénie, pourrait influencer la forme clinique du trouble (paranoïde ou déficitaire) en fonction du terme où elle survient.

Comme nous le disions plus haut, la schizophrénie se caractérise principalement par une dérégulation de la dopamine cérébrale. Mais on retrouve aussi des anomalies dans les réseaux glutamatergiques et GABAergiques, à l’origine d’une mauvaise connectivité cérébrale.

L’inflammation et les cytokines qui l’accompagnent agissent aussi sur ces systèmes neuronaux. Par exemple, une cytokine nommé IL-8 entraînerait une réduction des neurones et des synapses au niveau de régions cérébrales impliquées dans la mémoire. Les troubles mnésiques qui en découlent pourraient être à l’origine des hallucinations du syndrome positif.

Une autre cytokine, l’IL-6, aurait un rôle particulièrement important. Elle perturberait la formation des neurones et des synapses à la fois pour les neurones glutamatergiques et GABAergiques dans l’ensemble du cerveau. Elle agirait aussi sur la myélinisation des axones, réduisant l’efficacité des transmissions de potentiels d’action. Une forte augmentation d’IL-6 en début ou en fin de grossesse aurait donc un impact important. En particulier, il existe une corrélation entre l’inflammation au cours de la grossesse, les déficits cognitifs chez l’enfant et le développement d’une schizophrénie à l’adolescence. Une étude [3] américaine a montré que les bébés soumis à une concentration élevée d’IL-6 pendant la grossesse avait, à leur naissance, des amygdales plus grosses et bien mieux connectées au reste du cerveau (en particulier avec le cortex fusiforme, insulaire, sensorimoteur ainsi le thalamus et le noyau caudé). Ces connexions aberrantes sont à l’origine d’une mauvaise détection et analyse des stimuli extérieurs, en particulier au niveau de la pertinence pour soi même (c’est ainsi que d’infimes détails peuvent être interprétés comme un danger dans certains délires persécutifs par exemple). Ces anomalies étaient corrélées à un mauvais contrôle pulsionnel à 2 ans. Les analyses statistiques de cette étude indiquent un effet indirect de l’IL-6 sur l’impulsivité des enfants à 2 ans, via les malformations amygdaliennes. On pourrait par ailleurs trouver une cause évolutive à ce processus. L’inflammation maternelle, à l’origine d’une « hypervigilance » aux stimuli extérieurs chez son bébé, pourrait être induite par l’environnement insécure dans lequel la mère évolue. Le comportement induit chez l’enfant serait donc conditionné à répondre rapidement aux menaces potentielles.

L'amygdale (ici chez la souris) est une structure profonde du cerveau située près des hippocampes.

L’inflammation et ses cytokines peuvent donc perturber de façon significative le développement cérébral pendant la grossesse. Ces perturbations aboutissent à un défaut de connectivité neuronale qui peuvent aboutir, 20 ans plus tard et avec l’aide d’autres facteurs de risques, à la schizophrénie. Mais leurs conséquences ne se limitent pas là. En effet, l’inflammation maternelle pourrait « programmer » les cellules immunitaires du cerveau, la microglie, et influencer leur comportement au cours de la vie post-natale. Une inflammation fœtale importante pourrait sensibiliser la microglie dans le futur, qui pourrait surréagir en cas de nouvel épisode inflammatoire, ce qui aurait pour conséquence une destruction synaptique et une perturbation des circuits neuronaux. Cela pourrait expliquer les épisodes psychotiques et l’entrée dans la schizophrénie.

Ainsi, les effets de l’inflammation fœtale pourraient être, chez certains individus, complètement invisibles pendant des années avant d’être démasqués au cours de l’adolescence, qui correspond à une nouvelle période critique du développement cérébral.

On pourrait comparer l’effet des cytokines sur le cerveau comme une erreur d’aiguillage. Il existe au cours de la vie fœtale plusieurs trajectoires développementales. L’inflammation aurait comme effet d’orienter le développement cérébral vers une voie à risque d’apparition, plus tard, d’un trouble psychiatrique.

Tous à risque ?

Il existe un contraste étonnant entre les effets de l’inflammation sur le développement cérébral et la banalité d’une infection au cours de la grossesse. Sur les 9 mois de gestation, il est en effet commun d’avoir de la fièvre. Comment expliquer l’absence de future schizophrénie dans la vaste majorité des inflammations fœtales ?

Une étude récente s’est penchée sur ce problème [5]. Avec un modèle d’infection virale chez la souris (en utilisant les mêmes fragments d’ARN viraux dont nous parlions plus haut), des chercheurs ont découvert que la réactivité immunologique chez la femelle avant la grossesse permettait d’évaluer le risque de troubles neuro-développementaux chez le fœtus en cas d’infection pendant la grossesse. Ce n’est pas tant l’infection qui est délétère mais l’intensité de la réponse inflammatoire en réponse au pathogène !

La schizophrénie ne résulte jamais d’une cause unique. Son origine repose sur des centaines, des milliers de facteurs différents qui ont chacun un poids négligeable, mais qui rassemblés constituent un cocktail détonnant. Pour le dire plus clairement, le simple fait d’attraper la grippe pendant la grossesse aura certainement peu de conséquences sur le développement cérébral du fœtus. En revanche, l’addition d’une infection, d’une prédisposition génétique et de facteurs environnementaux au cours de l’enfance et l’adolescence (typiquement, la prise de cannabis) vont augmenter de manière très importante le risque de schizophrénie. Au niveau individuel, ces facteurs de risque doivent s’interpréter dans leur ensemble et non séparément.

Il existerait une interaction importante (et même une synergie) entre l’action des cytokines et certaines variations génétiques à risque [2]. C’est le cas par exemple du gène DISC-1 et de la cytokine IL-6. Nous avons vu que l’IL-6 à forte dose pouvait influencer négativement le développement cérébral. Certaines études suggèrent que cet effet serait différent en fonction de l’allèle de DISC-1 présent dans le génome du fœtus. Il est possible que l’inflammation n’ai un effet significatif que chez les fœtus ayant une prédisposition génétique. De plus, encore une fois, ces interactions prises isolément n’ont qu’un poids très faible sur l’apparition d’une schizophrénie, et c’est seulement leur accumulation qui augmentera significativement le risque.

Ces interactions synergiques existent aussi entre l’inflammation cérébral et l’environnement au cours des décennies suivantes. C’est particulièrement le cas pour le cannabis, un facteur de risque bien connu de schizophrénie.

Des récepteurs cannabinoïdes sont naturellement présents dans le cerveau. Leur fonction est, entre autres, de réguler le dialogue entre les différents neurones. Leur nombre augmente fortement à l’adolescence, et c’est pour cela que les effets du cannabis sur le développement cérébral sont particulièrement important à ce moment là. Certaines études suggèrent que l’inflammation cérébrale pourrait sensibiliser ces récepteurs. Cette sensibilisation serait sans conséquences visibles au cours de l’enfance (pendant laquelle il n’est que peu exprimé) et en l’absence de consommation. En revanche, l’association d’une inflammation fœtale et d’une prise de cannabis à l’adolescence serait particulièrement à risque de schizophrénie.

Pour reprendre l’analogie de l’aiguillage, le fait d’être orienté vers une trajectoire développementale à risque pendant la grossesse n’est pas une fatalité, et l’issue n’est pas inéducable. L’enfant rencontrera de nombreux autres aiguillages par la suite, certains pouvant le ramener sur une voie plus sûre, et d’autres pouvant aggraver encore le risque.

Il n’y a donc pas d’inquiétude à avoir devant un épisode de fièvre pendant la grossesse (tout du moins, sur le développement cérébral du fœtus).

Il existe d’autres médiateurs de l’inflammation, comme le système du complément, qui pourraient être impliqués dans les erreurs d’aiguillage. Cependant, les études sur ce sujets sont encore peu nombreuses et les données pas assez fiable pour en tirer des conclusions robustes.

Une piste pour un traitement préventif ?

A partir de toutes ces études, et étant donné l’importance de l’inflammation dans l’émergence des troubles psychiatriques, peut-on imaginer un traitement anti-inflammatoire efficace afin de maintenir le développement cérébral du fœtus dans le droit chemin ?

Plusieurs études indiquent un effet bénéfique de ces molécules. Lors d’un syndrome inflammatoire chez la mère, un anti-inflammatoire semble limiter l’impact des cytokines sur la myéline et sur les troubles cognitifs de l’enfant. Cependant, la même molécule administré en l’absence de tout syndrome inflammatoire avait un effet opposé, et entraînait des troubles comportementaux chez l’enfant ! Il faut de plus bien avoir en tête que la prise d’anti-inflammatoires (comme l’Ibuprofène ou le Kétoprofène) est strictement contre-indiquée au cours de la deuxième moitié de la grossesse !

Les effets d’un syndrome inflammatoire pendant la grossesse ne sont que partiellement connus. L’état actuel de nos connaissances n’est pas encore suffisant pour envisager un tel traitement. Nous manquons en particulier de données concernant le système immunitaire maternel normal au cours de la grossesse. En effet, les concentrations en cytokines au cours de la grossesse varient de façon physiologique. Par exemple, il est normal d’avoir des taux élevés d’IL-6 en fin de grossesse.

Il n’est donc pas simplement question de taux anormalement élevés de cytokines. Il s’agit de déterminer quelles variations au cours de la grossesse sont normales, et lesquelles sont pathologiques. Une grande étude chez l’Homme, récemment publiée dans la prestigieuse revue The Lancet [4], se base justement sur cette approche. Elle validait l’effet délétère de l’IL-6 comme facteur de risque de schizophrénie, avec une évolution de ses concentrations légèrement différente en comparaison avec des individus normaux. Les scientifiques retrouvaient deux périodes critiques, la première moitié et les dernières semaines de grossesse, au cours desquelles les concentrations d’IL-6 différaient le plus entre les enfants normaux et ceux qui, 20 ans plus tard, développeront une schizophrénie.

Le rôle de l’inflammation fœtale dans la physiopathologie de la schizophrénie commence donc à être bien établi, même si nos connaissances sur le sujet sont encore imparfaites. Elles doivent être comprises et interprétées de manière globale, en fonction des interactions possibles avec les prédispositions génétiques et l’influence de différents facteurs environnementaux tout au long de la vie de l’enfant. Enfin, nos connaissances sur le sujet ne permettent pas, à l’heure actuelle, d’envisager un traitement anti-inflammatoire préventif.

SOURCES :

- [1] Meyer, Urs, Benjamin K. Yee, and Joram Feldon. "The neurodevelopmental impact of prenatal infections at different times of pregnancy: the earlier the worse?." The Neuroscientist 13.3 (2007): 241-256

- [2] Allswede, Dana M., and Tyrone D. Cannon. "Prenatal inflammation and risk for schizophrenia: a role for immune proteins in neurodevelopment." Development and psychopathology 30.3 (2018): 1157-1178.

- [3] Graham, Alice M., et al. "Maternal systemic interleukin-6 during pregnancy is associated with newborn amygdala phenotypes and subsequent behavior at 2 years of age." Biological psychiatry 83.2 (2018): 109-119.

- [4] Allswede, Dana M., et al. "Cytokine concentrations throughout pregnancy and risk for psychosis in adult offspring: a longitudinal case-control study." The Lancet Psychiatry 7.3 (2020): 254-261.

- [5] : Estes, Myka L., et al. "Baseline immunoreactivity before pregnancy and poly (I: C) dose combine to dictate susceptibility and resilience of offspring to maternal immune activation." Brain, Behavior, and Immunity (2020).

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