L'autisme provient-il d'un manque de cholestérol ?
En 2002, un petit garçon de 9 ans consulte, accompagné de
sa mère, au Kennedy Krieger Institute, pour enfin poser formellement un
diagnostic, un mot sur ses soucis. La vie de ce petit garçon n’a pas été
facile, dès le début. Né par césarienne à cause d’une complication obstétricale
chez sa maman, il présente plusieurs malformations, comme une petite tête et un
curieux accolement du deuxième et du troisième orteil de chacun de ses pieds.
Les difficultés s’accumulent, et ce petit garçon présente progressivement un
retard développemental qui s’aggrave progressivement. Ainsi, il ne marche qu’à
19 mois (ce qui n’est pas si tard que cela), et n’est propre qu’à 8 ans.
L’entrée en maternelle révèle de nouvelles difficultés. Le
petit garçon ne regarde jamais ses maitresses, reste absorbé par certains
objets de la classe et réalise de curieux mouvements des mains de façon très automatique.
Le temps passe, il devient impulsif et ses problèmes d’attention en classe
persistent, si bien qu’il est diagnostiqué avec un trouble de déficit
attentionnel et hyperactivité (TDAH). Le traitement de ce trouble est débuté,
mais les médecins se rendent rapidement compte qu’il n’est pas efficace.
A l’âge de 6 ans, des crises d’épilepsie apparaissent.
C’est à cet âge que le diagnostic d’autisme est posé.
Les troubles du spectre de l’autisme (ou TSA) rassemblent
un ensemble hétérogène de situations, qui ont toutes en commun des difficultés
dans les interactions sociales, des intérêts restreints sur certains sujets
très spécifiques, ainsi que des comportements dits stéréotypés, à l’image des
mouvements automatiques des mains dont nous parlions plus haut. Il peut se
greffer à ce tableau clinique de nombreux autres symptômes, comme un retard mental,
qui ne fait pas partie du syndrome autistique en tant que tel. Cette distinction
est essentielle : l’autisme se réfère aux interactions sociales, et pas au
niveau intellectuel. Il peut s’accompagner d’autres pathologies, comme
l’épilepsie, fréquente parmi les TSA.
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| Les TSA regroupent un ensemble de symptômes. On retrouve parmi eux un déficit des interactions sociales : les personnes avec autismes ont parfois du mal à regarder leur interlocuteur dans les yeux, et fixent plutôt la bouche ou l'arrière plan, ils peuvent avoir du mal à détecter et interpréter le second degré ou l'ironie, ce qui peut être à l'origine d'une certaine maladresse sociale. S'y ajoute des stéréotypies motrices ou verbales, une intolérance au changement (les journées sont rythmées par un emploi du temps rigide et toute déviation peut être source d'une grande angoisse) et des intérêts restreints (le cliché des fans de train !). On peut aussi noter certaines particularités sensorielles comme une diminution de la sensibilité à la douleur et au contraire une hyper-sensibilité au bruit. L'épilepsie (éclair à gauche) et le retard mental (roues dentées à droites) peuvent s'associer aux TSA mais n'en font pas strictement partie. |
Il existe encore aujourd’hui, et en particulier en France,
un grand retard dans le diagnostic des enfants avec autisme. Ce retard est très
dommageable : plus l’aide proposée est précoce, plus elle est efficace. Un
retard de diagnostic, et donc de prise en charge, représente donc une vraie
perte de chance pour ces enfants. Notre petit garçon (dont l’identité est
anonymisée dans la publication de son cas), diagnostiqué à 8 ans, n’a donc pas
eu de chance. De nos jours, on estime qu’un diagnostic d’autisme peut être
porté à 3 ans, voire dès la première année de vie. Mais il existe aussi des
situations cliniques où le diagnostic peut être difficile : cela ne repose
pas forcément sur l’incompétence d’un médecin, et cela demande parfois du temps
pour y voir plus clair.
Dès le diagnostic de trouble du spectre autistique posé,
notre petit garçon eu droit à toute une batterie de tests génétiques pour
détecter de possibles syndromes connus pour être associés à l’autisme, comme le
syndrome de l’X fragile. Tous revinrent négatifs. Comme 90% des individus avec
autisme, l’origine de ses difficultés était inconnue.
C’est dans ce contexte de sa mère et lui consultent au
Kennedy Krieger Institute, un centre spécialisé en neurologie et
pédopsychiatrie à Baltimore, aux Etats-Unis. Là-bas, un pédopsychiatre les
reçoit. Après plusieurs tests passés, et des entretiens avec le patient et sa
mère, le diagnostic est formel : ce petit garçon appartient bien au
spectre autistique. Il s’y associe un retard mental ainsi que des épilepsies.
Mais pourtant… Il y a ces orteils.
De bien curieux orteils, comme si les deuxième et troisième
(et uniquement eux !) étaient restés accolés lors du développement fœtal.
Une malformation étrange, qui fait évoquer à l’équipe de Baltimore un syndrome
méconnu et rare : le syndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS).
Décrit pour la première fois en 1964 chez 3 enfants par les
docteurs Smith, Lemli et Opitz (quelle surprise), il faudra attendre 1998 pour
que la mutation génétique qui en est à l’origine soit identifiée. Celle-ci
inactive le gène DHCR7, qui code pour une enzyme capitale… dans la synthèse de
cholestérol.
Bon gras et mauvais gras
Le cholestérol, vous en entendez principalement parler dans
les maladies cardiovasculaires. Manger trop gras, c’est risquer d’avoir du
« mauvais » cholestérol ! Au contraire, de bonnes habitudes de
vie favorisent le « bon » cholestérol et une bonne santé
cardiovasculaire.
Le cholestérol de notre organisme a deux grandes origines.
D’une part, il provient de notre alimentation, en étant absorbé au niveau des
intestins. Mais d’autre part, il est synthétisé directement par les cellules de
notre organisme. Car le cholestérol est capital pour le bon fonctionnement de
nos cellules ! C’est en particulier un constituant essentiel de leur
membrane, capable de réguler de nombreuses fonctions cellulaires.
Le « mauvais » cholestérol correspond aux
agglomérats transportant le cholestérol des intestins vers les organes, et qui
peuvent en favoriser le dépôt dans les vaisseaux sanguins (qui peuvent à terme
les boucher !), alors que le « bon » représente les agglomérats
transportant le cholestérol dans l’autre sens, et qui favorisent donc son
élimination via la bile dans les intestins.
La mutation responsable du SLOS bloque une enzyme
nécessaire à la synthèse de cholestérol dans les cellules de l’organisme. Les
patients qui en souffrent présentent donc une carence majeure en cholestérol,
qui pourrait expliquer les divers symptômes qu’ils présentent. Ce syndrome très
rare n’a été que peu étudié au cours du 20ème siècle. Cependant, il
suscite un intérêt grandissant des chercheurs depuis que plusieurs équipes ont
mis en évidence une surreprésentation de syndromes autistiques chez ces
patients. Et si le SLOS représentait un archétype, un modèle des troubles
autistiques, reliant ces derniers à une anomalie de la synthèse
cholestérol ?
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| Le SLOS est une pathologie génétique caractérisé cliniquement par une microcéphalie (une petite tête, A), une syndactylie des 2ème et 3ème orteils (un accolement, B). Ces symptômes sont causés par un déficit en cholestérol (C), responsable dans le cerveau d'anomalies de la myéline et des synapses (D). |
De nombreux arguments s’accumulent en faveur d’anomalies du
cholestérol chez les personnes avec autisme. De telles anomalies de synthèse,
comme dans le SLOS, sont retrouvées dans plusieurs autres pathologies, comme le
syndrome de l’X fragile et la sclérose tubéreuse de Bourneville, dans lesquels
on retrouve des symptômes autistiques (mais corrélation n’est pas causalité).
Plusieurs études tendent à montrer une diminution du taux de cholestérol
sanguin chez les patients avec autisme, même si ces études sont limitées par
des biais méthodologiques importants.
Le cholestérol n’est pas isolé dans l’organisme et
interagit avec de nombreuses molécules et protéines, en particulier pour son
transport. C’est le cas par exemple des apolipoprotéines (ou Apo), qui permettent
aux molécules de cholestérol (et autres acides gras) de s’agglomérer pour
pourvoir ensuite voyager dans la circulation sanguine. Plusieurs études ont
montré une altération de ces Apo chez les individus avec autisme.
Le cholestérol n’est pas uniquement important dans le
fonctionnement des cellules de notre organisme. Il sert aussi de base
moléculaire à la synthèse de nombreuses hormones, dont certaines sont
potentiellement impliquées dans la genèse des symptômes autistiques. C’est le
cas par exemple de la testostérone.
Théorisée par Simon Baron-Cohen au début des années 2000,
la théorie du cerveau hyper-masculin dans l’autisme reste aujourd’hui
controversée. Selon Baron-Cohen, le fonctionnement d’une personne avec autisme
(en terme d’empathie, de fonctionnement intellectuel) représenterait une
version extrême du fonctionnement masculin normal. Les TSA, toujours selon
cette théorie, tireraient leur origine d’un excès de testostérone, en
particulier pendant la vie intra-utérine. Baron-Cohen s’appuie en partie sur
des études montrant une augmentation de la concentration de testostérone dans
le liquide amniotique chez des individus diagnostiqués autistes plus tard dans
leur enfance. Cette théorie est aussi supportée par la majoration du risque
d’autisme chez les enfants nés de mère souffrant de syndrome des ovaires
polykystiques. Cette pathologie, responsable de la formation de nombreux kystes
dans les ovaires, provoque une augmentation anormale des taux de testostérone
chez les patientes, y compris pendant leur grossesse, et qui pourraient donc
influencer le développement fœtal.
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| La théorie du cerveau autiste hyper-masculin (A), élaborée par Simon Baron-Cohen, explique les TSA comme un fonctionnement masculin poussé à l'extrême. Ce fonctionnement cérébral serait du à une exposition importante de testostérone (B), en particulier au cours de la vie fœtale (C). Cette théorie repose aussi sur le fait que les enfants nés de mère souffrant de syndrome des ovaires polykystiques (D : ovaires pleins de kystes, qui sécrètent de la testostérone) sont plus à risque de souffrir de TSA. |
Cette théorie présente cependant plusieurs incongruences.
D’autres syndromes génétiques, comme le syndrome de de Turner, caractérisé par
l’absence chromosome Y (et donc un déficit en testostérone) et qui touche les
petites filles, majorent le risque d’autisme. Les données concernant les
dysphories de genres (genre masculin associé à un phénotype féminin, et
inversement) ne sont elles aussi pas concordantes avec cette théorie. En effet,
les études épidémiologiques tendent à montrer que les dysphories de genres sont
plus fréquentes chez les garçons (phénotypiques) avec autisme que chez les
filles, ce qui n’est pas très cohérent avec un cerveau
« hyper-masculin » ! Enfin, la théorie du cerveau hyper-masculin
colle peu avec notre théorie du manque de cholestérol, qui devrait au contraire
aboutir à un manque de testostérone secondaire à une carence en matière
première !
Le cortisol, que l’on réduit souvent à « l’hormone du
stress », provient elle aussi du cholestérol. Plusieurs équipes de
chercheurs ont mesuré les taux de cortisol dans le sang des personnes avec
autisme, montrant une réactivité anormale du cortisol en situation de stress. Cependant, ces résultats sont pour certains contradictoires et les conclusions que l'on peut en tirer sont peu fiables pour le moment.
Une observation intéressante se focalise sur la vitamine D,
qui peut être assimilée à une hormone dérivée du cholestérol elle aussi. En
plus de son action sur le métabolisme osseux, elle possède aussi une action
importante sur le cerveau, en particulier lors de son développement.
On raconte souvent qu’il est important de s’exposer au
soleil pour que notre organisme synthétise de la vitamine D. Cela est tout à
fait véridique : l’exposition aux UV du soleil permet la synthèse de
vitamine D au niveau de la peau. C’est pour cela que nous avons tous tendance à
être carencé en vitamine D en Europe, en particulier l’hiver. C’est encore plus
vrai chez les personnes noires qui nécessitent plus d’ensoleillement, et qui
sont donc plus à risque de carence. Plusieurs études ont montré que la prévalence
de TSA était dépendante de la latitude : plus celle-ci était grande (plus
on s’éloignait de l’équateur), plus le taux de TSA dans la population
augmentait ! Ce risque était d’autant plus important chez les individus
noirs immigrés. D’autres études ont relié directement la prévalence des TSA aux
doses moyennes d’UV reçues.
Cholestérol, autisme… et le cerveau entre les deux ?
Les preuves en faveur de l’implication du cholestérol dans
les TSA sont donc nombreuses, mais indirectes et, pour certaines, peu fiables.
Un manque de cholestérol, comme dans le SLOS, peut avoir
des répercussions significatives sur le cerveau. Des études ont montré chez les patients SLOS et chez les patients TSA une altération de la
myéline cérébrale, l’isolant lipidique (dont le cholestérol est l’un des principaux
composants) qui s’enroule autour des axones des neurones, de la même manière
que le caoutchouc autour des câbles électriques, pour accélérer prodigieusement
la vitesse des influx nerveux. Ces axones se projettent vers d’autres neurones,
avec qui ils rentrent en contact au niveau de dendrites, sortes d’antennes
réceptrices neuronales, qui peuvent aussi être altérées dans les cas de TSA.
Les lieux de contact entre axone et dendrite, appelés
synapses, sont particulièrement importantes dans la genèse de l’autisme. Le
cholestérol a un rôle capital dans le bon fonctionnement des synapses, en
formant en particulier des structures étranges, les radeaux lipidiques.
On considère souvent la membrane cellulaire (et donc des
neurones) comme une sorte de feuillet lipidique sur lequel vient s’insérer
diverses molécules et protéines. Mais il serait plus juste de la voir comme une
mer, un océan sur lequel ces protéines flottent et dérivent bon-gré-mal-gré. La
membrane cellulaire est constituée de divers acides gras, mais aussi de
cholestérol dont les propriétés chimiques favorisent leur agrégation, et la
formation de zones de diffusivité moindre : les radeaux lipidiques.
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| La membrane cellulaire n'est pas comme un feuillet lipidique mais plutôt comme une mer, sur laquelle vogue ici et là des radeaux de cholestérol. Ces derniers abritent de nombreuses protéines essentielles au bon fonctionnement du neurone, en particulier au niveau des synapses. |
Ces radeaux permettent l’ancrage de protéines à la membrane
du neurone, en des endroits bien précis. Ils permettent aussi de rapprocher
physiquement ces différentes molécules pour favoriser leurs interactions et un
fonctionnement d’ensemble cohérent.
Les radeaux lipidiques sont en ce sens très importants au
bon fonctionnement des synapses. Leur perturbation pourrait aboutir à diverses
pathologies, et dans certains cas à l’autisme.
Les preuves de l’implication du cholestérol dans les TSA,
au-delà du cas caricatural du SLOS, demeure incertaines, de même que les
hypothèses physiopathologiques reliant le cholestérol aux anomalies cérébrales
de l’autisme. Les résultats hétérogènes sur ce sujet trouvent certainement leur
origine dans la grande diversité des syndromes autistiques. Il est en effet
probable qu’un manque de cholestérol explique certains cas de TSA, mais pas
tous. Les études scientifiques sur l’autisme mélangent probablement plusieurs
autismes, avec chacun ses particularités, qui contribuent à brouiller les
cartes. Des critères d’inclusion plus strictes permettront d’y voir plus
clair !
Mais revenons sur notre bambin de 9 ans, tout juste
diagnostiqué avec un SLOS, un trouble génétique sévère responsable de
malformations et de TSA. Fort heureusement, la carence en cholestérol peut être
facilement comblée : il suffit de majorer drastiquement les apports
alimentaires. Une telle supplémentation a donc été débutée chez lui.
Progressivement, il devint moins impulsif, moins coléreux.
Son vocabulaire s’enrichi significativement, tout comme ses capacités verbales
et même motrices. Il était désormais capable de dire des phrases simples,
d’exprimer ses sentiments, de monter des marches seul. Les difficultés
d’interactions sociales persistaient, mais elles étaient améliorées par un
simple apport en cholestérol !
Un tel effet a pu être démontré sur une petite cohorte de
patients atteints de SLOS. La proportion de personnes avec autisme passait de
88% à 22% après une supplémentation au long court ! On ne sait pourtant
pas bien les mécanismes qui sous-tendent cette amélioration. Le cerveau est
isolé du reste de l’organisme par une structure quasi-infranchissable, la
barrière hémato-encéphalique, dont le rôle est de restreindre l’accès cérébral
à des agents potentiellement dangereux comme des bactéries ou des virus.
Malheureusement, elle filtre aussi le passage d’autres molécules, et en
particulier le cholestérol ! Le cerveau est ainsi indépendant dans sa
synthèse et sa régulation du cholestérol, séparé du reste de l’organisme. Il
est donc probable que le cholestérol administré aux patients SLOS ne puisse pas
atteindre le cerveau.
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| La barrière hémato-encéphalique (trait vert) sépare de façon hermétique (ou presque) le cerveau de la circulation sanguine. Elle est composée de la paroi des vaisseaux sanguins (cellules endothéliales, en jaune ; péricytes, en rouge) et des astrocytes (en bleu). |
Il est de plus probable qu’une telle supplémentation soit inefficace chez la plupart des individus avec autisme. Même au sein du groupe affecté par une carence en cholestérol, les effets d’une telle prise en charge auront probablement un faible effet sur une amélioration des symptômes. Les origines de l’autisme sont multifactorielles : même chez les individus carencés en cholestérol, il existe probablement d’autres causes à leur syndrome autistique sur lesquelles la supplémentation ne sera pas efficace.
Un manque de cholestérol comme origine de l’autisme est
donc une hypothèse particulièrement intéressante, même si elle repose pour le
moment sur des preuves indirectes. Il nous faut désormais mieux identifier les
personnes concernées par un tel phénomène, et des études solides pour
caractériser au mieux les mécanismes physiopathologiques qui permettent de
l’expliquer. Cette hypothèse est d’autant plus passionnante qu’elle peut
aboutir au développement de nouvelles options thérapeutiques pour diminuer
l’intensité des symptômes autistiques.
SOURCES :
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- Corraliza-Gomez M, Sanchez D, Ganfornina MD.
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