La sérotonine est-elle l'hormone du bonheur ?
La dépression est un trouble psychique très répandu en France. Il
concernera, au cours de leur vie, 10% des hommes et 20% des femmes. Il existe
plusieurs approches et plusieurs définitions de la dépression. La plus répandue
parmi les psychiatres et psychologues provient d’un manuel de psychiatrie
régulièrement mis à jour, le DSM (pour Diagnostic Statistical Manual), édité
par l’association américaine de psychiatrie. Il ne s’agit pas ici de détailler
ces critères et de débattre sur la définition même de la dépression. Pour
simplifier, nous pouvons dire que la dépression correspond à une tristesse, une
souffrance morale dont l’intensité et la durée sont telles que leur
retentissement sur votre vie quotidienne est majeure. Elles vous empêchent de
prendre du plaisir, de faire ce que vous voulez, d’être motivé, de dormir, de
manger… Bref, elles vous empêchent de vivre.
C’est le retentissement de cette tristesse sur votre fonctionnement psychique qui vous fait basculer dans la
dépression.
Toutes les dépressions ne se valent pas, et les soins que vous
apportera médecins et psychologues pourront être différents. Parfois, lorsque les
symptômes sont peu envahissants, une simple psychothérapie est suffisante. En
revanche, lorsque la souffrance est trop importante, on peut prescrire un
traitement médicamenteux, comme un antidépresseur ou un anxiolytique.
C’est finalement une situation tout à fait similaire à une fracture de
cheville. Lors de l’accident, il faut s’évertuer à soulager la douleur. C’est
le rôle, en psychiatrie, des traitements anxiolytiques par exemple. Il faut
ensuite, après être passé au bloc opératoire (pour les cas les plus graves),
poser un plâtre qu’il faudra garder plusieurs semaines. Celui-ci permettra aux
os de se ressouder et de consolider, de la même manière qu’un traitement
antidépresseur devra être poursuivi plusieurs mois après la guérison de la
dépression pour éviter une nouvelle fracture sur un os fragilisé. Enfin, la
rééducation est capitale afin d’éviter de nouvelles entorses ou de nouvelles fractures. En psychiatrie, ce rôle fondamental est dévolu à la psychothérapie,
qui reste la pièce angulaire de la prise en charge de l’épisode dépressif.
L’antidépresseur, lorsqu’il est proposé au patient, est à la fois un
plâtre et une béquille : il permet à l’articulation cassée de consolider, diminue la douleur et
permet d’avancer. Dans la plupart des cas, un psychiatre propose en premier
lieu des médicaments comme le Prozac, le Deroxat ou encore le Zoloft –pour n’en
citer que quelques-uns. Ils font partis d’une grande classe pharmacologique,
les inhibiteurs de la recapture de sérotonine. Pour le dire simplement, ces
médicaments permettent d’augmenter les concentrations de sérotonine, un
neurotransmetteur, dans notre cerveau.
On entend régulièrement parler de la sérotonine comme étant l’hormone
du bonheur. Son déficit engendrerait tristesse, abattement et dépression. Au
contraire, un taux élevé dans notre cerveau serait synonyme de joie, de
légèreté et de bonheur. De nombreux sites internet vous proposent moult
programmes pour augmenter votre sérotonine cérébrale, à base de plantes et de compléments
alimentaires.
Nous avons déjà vu dans un article précédent que les actions de la
sérotonine allaient bien au-delà de notre cerveau. Son action est essentielle
au bon fonctionnement de nos intestins, à la formation des cellules sanguines,
au maintien d’une glycémie stable. Nous allons voir aujourd’hui que son rôle
dans notre cerveau, et en particulier dans la dépression, n’est pas encore
parfaitement compris.
En 1956, Guy Lemieux, médecin à Montréal, rapporte une curieuse
observation. Il remarque que certains patients traités pour leur hypertension
artérielle par un nouveau traitement, la réserpine, se dépriment sévèrement.
Plusieurs équipes cherchent à comprendre ce phénomène. Elles découvrent que la
réserpine diminuerait les concentrations cérébrales de certains neurotransmetteurs
appelés dopamine, et surtout noradrénaline. La diminution des taux de ces
catécholamines serait responsable des syndromes dépressifs induits par la
réserpine.
L’année suivante, en 1957, un médecin américain observe un phénomène
opposé : certains patients dépressifs s’améliorent miraculeusement lors du
traitement de leur tuberculose ! L’antibiotique incriminé, l’Iproniazide,
semble capable d’augmenter les concentrations de noradrénaline et de sérotonine
dans le cerveau, en inhibant leur dégradation.
Cette même année, une autre molécule fait parler d’elle. L’imipramine,
nouvellement développée pour traiter les patients psychotiques (les
neuroleptiques viennent tout juste d’être découverts), n’a aucun effet sur les
idées délirantes et autres hallucinations. Mais elle se révèle être un
excellent antidépresseur. Encore une fois, le taux de sérotonine et de
noradrénaline augmentent dans le cerveau, du fait de l’inhibition de leur recapture par les neurones.
Dopamine, noradrénaline et sérotonine font partie d’un ensemble
moléculaire appelées monoamines – du fait de leur structure chimique proche.
Elles agissent dans le cerveau comme des neurotransmetteurs : elles
permettent à deux neurones adjacents de communiquer, au travers d’une connexion
appelée synapse.
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| Schématiquement, les monoamines contiennent 3 grandes molécules. D'une part, la sérotonine, et d'autre part, la dopamine et la noradrénaline, qui sont toutes deux des catécholamines. |
En 1965, sur la base des trois observations que nous venons de citer,
un psychiatre américain, Joseph Schildkraut, formule pour la première fois l’hypothèse
monoaminergique de la dépression. Il affirme non seulement que l’effet antidépresseur de certaines molécules est secondaire à la majoration des monoamines cérébrales, mais va encore plus
loin. Selon lui, la dépression découlerait d’un manque de monoamines (et en
particulier de catécholamines) cérébral. Au contraire, les états d’exaltation
seraient secondaires à un excès de monoamines.
Ainsi donc, la principale théorie explicative de la dépression
provient… des traitements antidépresseurs !
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| Joseph Schildkraut (A) formula pour la première fois, en 1965, l'hypothèse monoaminergique de la dépression. Selon lui, la dépression proviendrait d'un manque de dopamine (C) et de noradrénaline (D). Deux ans plus tard, Alec Coppen (E) incrimina plus spécifiquement la sérotonine (B). |
Deux ans plus tard, en 1967, un médecin anglais, Alec Coppen, publie un article similaire dans lequel il avance que c’est l’augmentation de la sérotonine, plus que de la noradrénaline, qui est responsable de l’effet antidépresseur. Dès lors, les théories catécholaminergique et sérotoninergique de la dépression s’affronteront régulièrement à coup d’articles scientifiques dans les plus prestigieuses revues. D’un côté, les américains se basent principalement sur la noradrénaline, alors que de l’autre, anglais et européens soutiennent l’explication sérotoninergique. Les 2 camps citent abondement les études allant dans leur sens, en omettant celles contradictoires.
Les anglais relèvent que l’administration de tryptophane, le
précurseur de la sérotonine, potentialise l’effet antidépresseur de
l’izoniazide. L’électro-convulsivo-thérapie, le traitement de référence de la
dépression résistante, augmenterait drastiquement les concentrations cérébrales
de sérotonine.
Les américains notent que l’administration de réserpine, qui bloque la
noradrénaline cérébrale, mime particulièrement bien la dépression humaine chez
l’animal, et que c’est l’administration concomitante de précurseur
noradrénergique, et non sérotoninergique, qui permet de restaurer l’humeur de
ces pauvres animaux.
Le développement de nouveaux traitements antidépresseurs ciblant la
sérotonine, les fameux inhibiteurs de sa recapture dont nous parlions plus
haut, fera plutôt pencher la balance côté anglais par la suite. Mais ces deux
hypothèses ne sont pas exclusives : ainsi, certains symptômes dépressifs,
comme l’apathie et le manque d’entrain, pourraient être rattachés au manque de
noradrénaline, alors que d’autres, comme la tristesse, l’irritabilité et
l’insomnie, seraient secondaires au manque de sérotonine. De nos jours,
certains antidépresseurs très efficaces, comme l’Effexor, ciblent à la fois la
sérotonine et les catécholamines (noradrénaline et dopamine).
On peut cependant remarquer que dès l’origine, il ne s’agit pas
uniquement d’une hypothèse sérotoninergique de la dépression, mais bien d’une
hypothèse monoaminergique : réduire ces symptômes à la sérotonine
uniquement apparait bien trop réducteur et simpliste.
L’émergence de ces nouvelles idées a permis une ébullition
scientifique sans précédent en psychiatrie. De nouveaux programmes de recherche
sont rapidement mis en place pour mieux comprendre ce phénomène, et de gros
moyens financiers sont mis à disposition.
Cependant, plusieurs limites apparaissent au cours des années 1980 et
remettent en cause ces théories. Certaines drogues, comme la cocaïne, connues
pour augmenter rapidement et drastiquement les taux de noradrénaline cérébrale,
n’ont aucun effet antidépresseur. De nouvelles études sur la réserpine, qui
bloquerait en fait la dopamine plus que la noradrénaline, remettent en cause son effet
pro-dépresseur. Enfin, ces théories n’expliquent pas du tout le délai
nécessaire à l’action d’un antidépresseur.
En effet, selon la théorie monoaminergique, c’est le déficit en
monoamines qui est responsable des symptômes dépressifs. Les antidépresseurs, en
bloquant leur recapture ou leur destruction, permettent de revenir à des taux
cérébraux normaux et de corriger l’humeur. Mais cet effet clinique est décalé dans le
temps : il faut le plus souvent environs 2 semaines pour détecter un effet
significatif sur l’humeur des patients. Hors, l’effet pharmacologique est lui
très rapide : les concentrations en monoamines se normalisent quelques
heures à peine après l’administration de la première dose de médicament !
C’est pour expliquer cette incohérence qu’une nouvelle théorie, dite
des récepteurs monoaminergiques, a été formulée dans les années 1980. Selon
cette théorie, ce n’est pas tant l’augmentation des la sérotonine au niveau des
synapses qui est responsable de l’effet antidépresseur que la
désensibilisation, le « reboot » des neurones sécrétant cette
sérotonine. L’idée est que l’activité de ces neurones est anormale dans la
dépression – ils ne sécrètent pas assez de monoamine. L’effet des
antidépresseurs, au-delà d’augmenter la sérotonine dans leurs synapses, serait
de normaliser leur activité intrinsèque.
Cette nouvelle théorie a deux avantages majeurs. D’une part, elle explique les effets indésirables des antidépresseurs en début de traitement, principalement des nausées et des migraines, qui sont des symptômes d’un (léger) excès de sérotonine. D’autre part, elle explique parfaitement le délai d’action des antidépresseurs. En effet, la désensibilisation des neurones monoaminergiques est effective au bout de… 2 semaines.
Cependant, un nouveau problème, majeur, se pose. Celui de la
résistance aux traitements. En effet, c’est près de 40% des patients déprimés
qui ne répondront pas à une première ligne de traitement antidépresseur. Pour
un traitement censé agir spécifiquement sur l’origine précise de la dépression,
cela fait peu !
Se pose donc une question cruciale (et sans doute
vertigineuse !) : en agissant sur la sérotonine, est ce qu’on ne tape
pas à côté dans la dépression ?
Certains chercheurs mettent en avant la prépondérance des évènements
de vie stressant comme origine de la dépression, ainsi que les réactions
hormonales qu’ils engendrent. Lors de telles situation, de petites glandes
situées au-dessus de vos reins sécrètent de grandes quantité de cortisol,
« l’hormone du stress » (mais peut-on la réduire à cette seule
description ?). Or, le cortisol est connu pour être toxique pour les
neurones, en particulier ceux d’une structure importante de notre
cerveau : l’hippocampe. De nombreuses études mettent ainsi en évidence une
diminution du volume de l’hippocampe dans la dépression, dont on ne sait pas encore bien sur
quoi elle repose, et qui entraîne un dysfonctionnement. Ces anomalies
structurelles et fonctionnelles ont de lourdes conséquences, car le rôle de
l’hippocampe est (entre autre) de limiter la production de cortisol dans l’organisme. On entre alors dans un cercle vicieux, la majoration de cortisol
ne faisant que se renforcer, tout comme son action neurotoxique.
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| A l'état de base, l'hippocampe inhibe (indirectement) la libération de cortisol par les glandes surrénales, situées juste au dessus de nos reins (A). Le cortisol est lui capable de perturber le fonctionnement les neurones hippocampiques (B), mais la situation reste sous contrôle. Chez des personnes prédisposées, l'évènement d'un évènement de vie très stressant (C) peut majorer brutalement la libération de cortisol qui va alors altérer durablement et profondément le fonctionnement de l'hippocampe (D). Ce dernier ne peut alors correctement inhiber la libération de cortisol, nous faisant rentrer dans un cercle vicieux. |
C’est sans compter une deuxième source de neurotoxicité au sein de
notre cerveau. En effet, le stress chronique provoque une augmentation des
concentrations cérébrales de glutamate, le principal neurotransmetteur du
cerveau, qui a un puissant effet stimulant. Présent à trop forte dose, il
provoque la mort des neurones sur-stimulés. Les neurones sérotoninergiques sont
par ailleurs étroitement connectés aux neurones glutamatergiques, dont ils
peuvent contrôler l’activité…
Depuis plus décennies déjà, c’est l’hypothèse d’un défaut de
neuroplasticité cérébrale, qui regroupe les effets neurotoxiques dont nous
venons de parler, qui est à la mode dans la dépression. Il s’agit d’un concept
flou et encore mal compris, mais qui semble être la pierre angulaire du cerveau
déprimé. De nombreuses études ont montré un tel phénomène dans l’hippocampe ou
le cortex préfrontal notamment, ainsi que la diminution importante du principal
facteur de croissance neuronal, le BDNF.
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| Le cortisol (A) peut avoir un effet délétère sur l'hippocampe (B). Mais la dépression pourrait reposer sur un phénomène plus globale, un défaut de plasticité cérébrale, en particulier au niveau du cortex préfrontal (C, en bleu). |
Cette nouvelle hypothèse est précieuse car elle permet d’expliquer un certain nombre d’impasses dans lesquelles s’était perdue les théories monoaminergiques. Elle est tout d’abord compatible avec l’efficacité des antidépresseurs conventionnels, inhibiteurs de la recapture de sérotonine. On sait en effet que l’augmentation du taux de monoamines qu’ils induisent provoque une majoration du BDNF cérébral et donc stimule la formation de nouveaux neurones et de nouvelles synapses. Ces processus prennent du temps et expliquent le délai d’action de ces molécules.
Nous l’avons vu, l’augmentation de la sérotonine permet aussi, dans un
second temps, d’inhiber le fonctionnement les neurones glutamatergiques et donc
de limiter sa neurotoxicité. L’hypothèse de la neuroplasticité est séduisante
car elle explique aussi l'efficacité spectaculaire de la kétamine, un
nouveau traitement utilisé dans la dépression et dont l’action est rapide
(délai de 24h seulement) et durable (plusieurs jours ou semaines après une dose
unique !). Cet agent est un puissant inhibiteur du glutamate. Ainsi, il
limite drastiquement son effet neurotoxique et stimule rapidement la
neuroplasticité cérébrale.
On peut donc avancer une explication concernant le manque d’efficacité
de nos antidépresseurs usuels, inhibiteurs de la sérotonine. Une action sur ce
neurotransmetteur ne représente qu’une stimulation très indirecte de la
neuroplasticité cérébrale : le délai d’action est donc rallongé, et
l’efficacité incertaine – le risque d’échec thérapeutique étant proportionnel
au nombre d’étapes entre l’effet pharmacologique (sur la sérotonine) et thérapeutique (la neuroplasticité). En agissant
directement sur le glutamate, on saute un certain nombre d’étapes et on agit
beaucoup plus directement sur le véritable processus pathologique de la
dépression, la neuroplasticité altérée.
On voit bien que depuis plusieurs décennies, les hypothèses de la
dépression s’éloignent progressivement d’une théorie purement monoaminergique,
et se concentrent désormais sur la neuroplasticité. Mais cela ne veut pas dire
que ces anciennes hypothèses sont fausses et inutiles. Il existe un déficit en
monoamines dans le cerveau déprimé. Cependant, ce phénomène ne semble pas être
le processus pathologique central et agir uniquement dessus nous expose à un
risque d’échec thérapeutique. De plus, les théories monoaminergiques des années
1950, 1960 et 1970 ont été extrêmement précieuses dans l’histoire de la
psychiatrie. C’est en partie elles qui l’ont fait entrer dans la cour de la
médecine basée sur les preuves -scientifiques. Elles ont permis une émulation
intellectuelle spectaculaire et le développement de précieuses molécules,
efficaces et toujours utilisées aujourd’hui.
La dépression ne peut donc pas être uniquement rattachée à un défaut
de sérotonine. Elle implique de nombreux autres systèmes et neurotransmetteurs,
fortement interconnectés, agissant indirectement sur la neuroplasticité,
qui est considérée comme le processus pathologique central aujourd’hui. Nous
avons vu de plus que les effets de la sérotonine dans notre organisme vont bien
au-delà de l’humeur et même de notre cerveau.
Définitivement, la sérotonine n’est pas l’hormone du bonheur.
Il faut de plus noter que la sérotonine, si elle est le plus souvent
pensée comme un neurotransmetteur (dans notre cerveau ou notre système nerveux
entérique), peut-être dans certains cas considérée comme une hormone, nom qui
caractérise une substance sécrétée par une glande dans le milieu intérieur et
qui atteint sa cible via la circulation sanguine. C’est le cas par exemple de
la sérotonine intestinale qui stimulerait la formation des cellules sanguines
au niveau de la moelle osseuse.
Il faut enfin souligner que la théorie de la neuroplasticité altérée
dans la dépression souffre aussi de ses propres impasses. Nous ne
connaissons pas encore en détails les influences de la génétique et de
l’environnement sur ces processus. Surtout, un défaut de neuroplasticité à été
montré dans de nombreuses autres pathologies psychiatriques, comme la
schizophrénie ou le trouble bipolaire. Des troubles sur lesquels les
antidépresseurs sont inefficaces voire dangereux. Comment expliquer ces
différences d’effet ? En quoi cette neuroplasticité psychotique ou
maniaque est-elle différente de la neuroplasticité dépressive ? Il nous
reste beaucoup de questions sans réponse !
Avant de conclure cet article, il faut nous remettre en mémoire
quelques grandes lignes fondamentales de la pathologie dépressive, qui
constitue une entité très hétérogène. Tout d’abord, cet article ne remet
absolument pas en cause l’efficacité des antidépresseurs, qui est démontrée et
validée par de nombreuses études. Ils ne marchent pas chez tout le monde, mais
quand ils fonctionnent, ils sont une aide précieuse. De plus, chaque
antidépresseur possède ses propres caractéristiques : l’échec d’un antidépresseur
ne suppose pas une résistance à tous les autres !
Nous avons évoqué ici une approche très biologique du trouble, très
éloignée du vécu des patients déprimés. Il ne s’agit pas de nier l’origine
externe possible des symptômes dépressifs. On considère aujourd’hui que la plupart
des troubles psychiatriques résultent d’interactions complexes entre des
facteurs génétiques (une prédisposition, une sensibilité proche à chacun) et
des facteurs environnementaux (traumatismes, drogues, stress…). Les anomalies
cérébrales que l’on observe ne sont peut-être que la traduction cérébrale de
ces origines complexes et intriquées. Enfin, le fait d’adhérer à cette approche
n’implique pas une croyance aveugle et exclusive dans une prise en charge
purement pharmacologique du trouble ! Il s’agit avant tout de patients en
souffrance, qui nécessitent une psychothérapie et un soutien de la part des
soignants.
Il n’existe pas de pilule du bonheur.
SOURCES :
- Schildkraut, Joseph J. "The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence." American journal of Psychiatry 122.5 (1965): 509-522.
- Mulinari, Shai. "Monoamine theories of depression: historical impact on biomedical research." Journal of the History of the Neurosciences 21.4 (2012): 366-392.
- Spellman, Timothy, and Conor Liston. "Toward circuit mechanisms of pathophysiology in depression." American Journal of Psychiatry 177.5 (2020): 381-390.
- Liu, Bangshan, et al. "From serotonin to neuroplasticity: evolvement of theories for major depressive disorder." Frontiers in cellular neuroscience 11 (2017): 305.
- Stahl, Stephen M., and Stephen M. Stahl. Stahl's essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical
applications. Cambridge
university press, 2013.
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