Gillou au royaume des PANDAS

 

Une angine est une infection très commune des amygdales, de petites glandes situées au fond de la gorge qui font partie de notre système immunitaire. L'immense majorité est d'origine virale. Cependant, dans certains cas bien précis, votre médecin généraliste peut réaliser un TROD (Test Rapide d'Orientation Diagnostique) afin de mettre en évidence une infection à streptocoque, une bactérie très commune présente naturellement sur notre peau. Cette infection se traite grâce à un antibiotique pendant environs une semaine. Ce traitement est nécessaire, car une infection par streptocoque peut entraîner, dans de très rares cas, des complications comme un rhumatisme articulaire aigu ou une inflammation rénale (une glomérulonéphrite).

Certains scientifiques avancent même qu'elle pourrait provoquer l'apparition de trouble obsessionnel compulsif et de syndrome de Gilles de la Tourette. Par quels mécanismes ? Quelles données appuient cette hypothèse ? Quelles conséquence cela peut-il avoir sur la prise en charge des patients souffrant du syndrome de Gilles de la Tourette ?

La maladie des tics a été décrite en 1885 par Gilles de la Tourette, un médecin français disciple du célèbre Professeur Charcot à l'hôpital de la Salpêtrière. Il rapporte cette année là plusieurs cas d'une curieuse pathologie qui se manifeste par de brusques mouvements involontaires que le sujet n'arrive que difficilement et temporairement à contrôler, et qui peuvent s'accompagner d'une très perturbante coprolalie -les sujets profèrent alors sans le contrôler des injures ordurières. Ce trouble très handicapant semble débuter au cours de l'enfance, vers 7 ou 8 ans, et se majorer progressivement. Étrangement, ce syndrome disparaît souvent spontanément au sortir de l'adolescence. Une fois adulte, il ne persiste souvent que de minimes tics qui ne sont même plus remarqués par le malade.

C'est le professeur Charcot qui suggéra de donner le nom de son disciple à cette curieuse et terrible maladie. Cependant, le syndrome de Gilles de la Tourette tomba rapidement dans l'oubli. Une cinquantaine de cas seulement furent décrits au cours des 80 années suivantes. Il fallut attendre 1978 et le rapport d'environs 500 patients par un médecin américain pour remettre le syndrome de Gilles de la Tourette sur le devant de la scène et susciter l'intérêt du monde de la recherche.

Cela fait pourtant déjà plusieurs années qu'un traitement est utilisé avec succès pour traiter ce trouble : l'Haldol. Ce neuroleptique agit sur certains neurones du cerveau, en bloquant le récepteur d'un neurotransmetteur bien particulier, la dopamine. Il existe dans notre cerveau 4 grandes voies nerveuses dopaminergiques. Leur fonction est de réguler le fonctionnement des réseaux neuronaux sur lesquels elles se projettent. L'altération des neurones dopaminergiques peut provoquer des troubles neurologiques ou psychiatriques diverses en fonction de la voie cérébrale touchée.

Schéma d'une coupe de cerveau, mettant en évidence les 4 voies dopaminergiques du cerveau.
1. Voie méso-corticale
2. Voir méso-limbique
3. Voie nigro-striée (de la substance noire au striatum)
4. Voie tubéro-infundibulaire

D'où provient le syndrome de Gilles de la Tourette ?

Nous nous intéresserons aujourd'hui à l'une d'entre elles : la voie nigro-striée, qui relie comme son nom l'indique la substance noire (substantia nigra) du tronc cérébral, situé entre notre cerveau et la moelle épinière, et le striatum, un ensemble de noyaux neuronaux situés dans les profondeurs de notre cerveau. Cette voie dopaminergique est particulièrement importante dans le contrôle des mouvements.

Anatomie des noyaux gris profonds du cerveau. Le schéma indiqué en B correspond à une coupe cérébrale comme indiquée en A (trait rouge). Pour être rigoureux, le striatum regroupe le noyau caudé et le putamen, et fait lui même partie d'un plus grand ensemble appelé les ganglions de la base.

Le contrôle et la réalisation d'un mouvement est bien plus complexe que l'on pourrait croire à priori. Il ne s'agit pas simplement d'un ordre provenant du cortex moteur et transféré via la moelle épinière puis les nerfs jusqu'aux muscles concernés. Le projet de mouvement est tout d'abord élaboré au niveau de régions corticales de plus haut niveau, avant une sorte "d'évaluation" au niveau de réseaux neuronaux bien distincts, qui comprennent le cortex (en particulier préfrontal, dont on peut dire qu'il est une sorte de chef d'orchestre cérébral), le striatum et ses noyaux associés, et le thalamus. Ce réseau, appelé "boucle cortico-striato-thalamo-corticale" (un nom bien barbare mais qui a le mérite de décrire le cheminement progressif de l'information neuronale) est nécessaire à la régulation et à la réalisation des mouvements volontaires. Ils permettent d'intégrer, d'additionner des informations de natures et de provenances diverses, et d'en soumettre au cortex préfrontal une synthèse permettant ou non la réalisation de mouvement.

Au sein de cette boucle, le striatum est un élément capital. C'est lui qui joue le rôle d'interrupteur. A son niveau, l'information neuronale peut être "aiguillée" dans deux directions (deux circuits) différentes dont les effets sont opposés. Elle peut être aiguillée vers la voie directe qui favorisera le mouvement en préparation. "L'interrupteur striatal" est alors en position "on". Mais elle peut aussi être déviée vers la voie indirecte, qui au contraire inhibera la réalisation du mouvement en question. L'interrupteur est alors en position "off".

Schéma fonctionnel des boucles cortico-striato-thalamo-corticales.
Schéma simplifié (A) mettant en évidence le rôle d'interrupteur du striatum dans la régulation des mouvements. Le schéma en B indique les structures cérébrales réelle. Contrairement à ce que le schéma peut faire croire, la voie directe comprend de Globus Pallidus externe (GPe) et le noyau sous-thalamique, alors que la voie indirecte passe par le Globus Pallidus interne (GPi) et le Locus Niger réticulé (LNr).

La dopamine, provenant de neurones de la substance noire, a un rôle majeur au niveau du striatum. C'est elle qui va influencer l'interrupteur à basculer d'un côté ou de l'autre. Sans dopamine, il reste bloqué en position "off". Un manque pathologique sera donc à l'origine d'une raréfaction des mouvements et d'une "statufication" que l'on observe dans la maladie de Parkinson par exemple. Cette pathologie, qui se caractérise par une destruction progressive de la voie nigro-striée, se traite en administrant de la dopamine aux malades.

Au contraire, un excès pathologique de dopamine au niveau du striatum bloquera l’interrupteur striatal en position "on", aboutissant à un excès de mouvements. Le rôle de filtre de la boucle cortico-striato-thalamo-corticale ne fonctionne plus. Tout projet se concrétise. C'est exactement ce qu'on observe dans le syndrome de Gilles de la Tourette : les mouvements qui sont normalement réfrénés au niveau du striatum peuvent librement se réaliser. Ces mouvements peuvent toucher n'importe quelle partie du corps (les tics) dont les muscles vocaux (à l'origine de la coprolalie par exemple). Il faut noter que contrairement à ce que sous-entend le titre de cet article, la coprolalie, si elle est caractéristique du syndrome Gilles de la Tourette, est en réalité présent chez une minorité de patients.

Les dernières décennies de recherche nous ont permis de bien caractériser ce trouble. On sait désormais qu'il touche un petit moins de 1% des enfants, en particulier les garçons. L'évolution spontanée est le plus souvent résolutive au cours de l'adolescence. Seuls 10% des enfants atteins continuent d'en souffrir à l'âge adulte. La prise en charge repose le plus souvent sur une psychothérapie dont le but est d'apprendre à contrôler ses tics. En cas d'échec ou de forme très sévère, on peut y associer un traitement médicamenteux comme l'Haldol dont nous avons parlé plus haut. En dernier recours, on peut utiliser des méthodes de stimulation cérébrale profonde.

On ne sait pour autant pas grand chose de l'origine de la pathologie. Comme de nombreux troubles psychiatriques et en particulier les troubles neuro-développementaux (c'est-à-dire qui apparaissent au cours de la maturation cérébrale), l'origine est duelle. Il existe en premier lieu des facteurs génétiques qui majorent le risque de développer ce type de maladie. D'autre part, et dans un second temps, un certain nombre d'évènements extérieurs vont moduler ce risque, soit en le diminuant soit en l'augmentant. On dit que ces troubles neurodéveloppementaux résultent d'une interaction entre des facteurs génétiques et environnementaux.

Quel rapport avec les PANDAS ?

On sait depuis très longtemps que le syndrome de Gilles de la Tourette à de fortes bases génétiques. Le simple fait d'avoir un frère ou une sœur atteinte majore le risque d'un facteur 15 ! Cependant, et de façon un petit peu paradoxale, les études sur le sujet ne sont pas très concluantes. Plusieurs gènes ont été rattachés au syndrome de Gilles de la Tourette, mais chacun n'a qu'un faible poids dans le développement de la pathologie. Leur accumulation chez une même personne semble nécessaire pour que les tics apparaissent. Les gènes découverts dans ces études impliquent principalement la mise en place des axones (ces câbles qui relient les différentes régions du cerveau entre eux) au niveau du striatum, ainsi que le bon fonctionnement des synapses (les connexions entre neurones). Plusieurs de ces gènes à risque sont partagés avec d'autres pathologies comme les troubles obsessionnels compulsifs, l'hyperactivité et la migraine. Cela est particulièrement intéressant quand on sait que ces pathologies sont souvent associées au syndrome de Gilles de la Tourette.

De l'autre côté, plusieurs facteurs environnementaux ont aussi été identifiés. Par exemple, des infections au cours de la vie fœtale ou un tabagisme maternel pendant la grossesse peut influencer la maturation cérébrale et, chez un individu porteur de gènes à risque, aboutir à la pathologie. Cela est particulièrement bien montré pour la schizophrénie, et cela pourrait être le cas pour le syndrome de Gilles de la Tourette.

Parmi ces facteurs de risque et étiologies environnementales, une hypothèse est particulièrement intrigante. Selon certains chercheurs, la syndrome de Gilles de la Tourette pourrait provenir, chez certains patients, d'une réaction auto-immune de notre organisme suite à une infection au streptocoque.

En 1998, une scientifique américaine publia un article dans lequel elle rapporte une cinquantaine de cas d'enfants qui, peu de temps après une infection au streptocoque, ont développé un trouble obsessionnel compulsif (TOC) ou des tics. Le lien de causalité qu'elle suppose entre les deux évènements ne vient pas de nul part. On sait en effet qu'une infection à streptocoque peut entraîner une réaction auto-immune (c'est-à-dire une réaction anormale du système immunitaire contre notre propre organisme) à l'origine de complications cardiaques, rénales et même cérébrales. C'est par exemple le cas de la chorée de Sydenham, une pathologie neurologique rare caractérisée par d'amples mouvements involontaires et désorganisés (des mouvements anormaux qui diffèrent des tics, plus brefs et moins amples). Elle nomma ces troubles PANDAS, pour "Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcus". Ils semblent différer légèrement des TOC ou du syndrome de Gilles de la Tourette "classique" : leurs débuts sont plus brutaux, tellement soudains que souvent les parents peuvent dire quel jour (voire l'heure précise !) ils ont débuté. Ils touchent plutôt les garçons et de façon plus précoce, et évoluent volontiers par poussées.

Les PANDAS ne sont pas directement causés par une infection au streptocoque, mais par une réaction auto-immune anormale en réponse à cette infection. Ce mécanisme anormal repose sur un phénomène de mimétisme moléculaire. Par malheurs, certaines molécules présentes à la surface du streptocoque ressemblent comme deux gouttes d'eau à certaines molécules humaines, en particulier neuronales comme le récepteur à la dopamine. Ainsi, lors d'une infection au streptocoque, les anticorps produits et dirigés contre la bactérie attaquent aussi le cerveau, et plus particulièrement les récepteurs à la dopamine du striatum qu'ils activent artificiellement !

Cet article sera à l'origine d'une recherche intense dans le but d'affirmer ou d'infirmer cette hypothèse. Ces travaux de recherche sont toujours en cours et les résultats qu'elle a produit jusqu'alors sont l'objet d'une intense controverse au sein de la communauté scientifique spécialisée.

Le lien de causalité entre une infection à streptocoque et le déclenchement ou l'exacerbation de tics est incertain. En effet, l'infection à streptocoque est très commune au cours de l'enfance. On estime que 15% des enfants entre 5 et 15 ans développent chaque année une infection de ce type. Une association temporelle entre l'infection et l'apparition des tics (qui, rappelons le, débutent souvent vers 7-8 ans) n'est donc pas une découverte si extraordinaire que cela. D'autant plus que certaines études échouent à montrer une telle corrélation. Encore pire, d'autres travaux mettent en évidence ce lien temporel uniquement chez les tiqueurs non-PANDAS !

De plus, certains essais thérapeutiques mettent aussi en doute l'hypothèse des PANDAS. En effet, si les tics ou les TOC sont bien liés à des infections à streptocoque, un traitement par antibiotique devrait améliorer les symptômes (s'ils sont utilisé en curatif) voir même à empêcher leur (ré)apparition (s'ils sont utilisé en préventif). Les études sur ce sujet sont contradictoires. Certaines montrent un effet bénéfique significatif, alors que d'autres échouent.

En contre-partie, il faut noter que des infections volontaires de souris au streptocoque provoquent des mouvements anormaux qui ressemblent à s'y méprendre aux tics humain...

Il existe une même incertitude concernant la réaction auto-immune associée au PANDAS. Plusieurs anticorps dirigés contre des protéines cérébrales ont pourtant été identifiées chez des patients PANDAS. On a déjà évoqué les anticorps anti-récepteur de dopamine, capables de l'activer artificiellement. D'autres cibles ont été identifiées, dont l'activation permet un relargage important de dopamine dans le striatum. Lorsque des chercheurs ont injecté ces anticorps dans le cerveau de souris tout à fait normales, ils reproduisirent des comportements anormaux ressemblant aux tics humains.

On comprend donc mieux le lien théorique entre infection au streptocoque et tics. Une première infection aboutirait à la formation d'anticorps anormaux, ciblant le striatum, et déclencherait brutalement un syndrome de Gilles de la Tourette (ou plus largement des tics) ainsi que des TOC. Par la suite, de nouvelles réinfections relanceraient la production d'anticorps anormaux et déclencherait de nouvelles "poussées" de la maladie.

Cette hypothèse a aboutit à l'utilisation d'immunosuppresseurs et d'immunothérapies pour bloquer le processus pathologique. En bloquant la formation ou l'action des auto-anticorps, on pourrait empêcher le développement de la maladie. De nouveau, le peu d'études sur le sujet, toutes discutables d'un point de vue méthodologique, aboutit à des résultats contrastés, si bien que les médecins ne préconisent pas un tel traitement actuellement. Et pourtant, la tentation est grande ! Le plus souvent nous n'avons accès en psychiatrie qu'à des traitements qui agissent sur le symptôme, et pas sur l'origine même du trouble...

Une causalité entre mécanisme auto-immun et PANDAS est donc incertaine. Si de tels auto-anticorps ont été retrouvés dans le sang et même dans le liquide céphalo-rachidien (et donc la cerveau, pour faire simplement) de patients PANDAS... ils l'ont aussi été chez des individus tiqueurs non-PANDAS voire chez des sujets sains. De plus, leur concentration dans le sang ne semble pas corrélée avec les poussées de tics.

Au début des années 2010, après une vingtaine d'années de recherche, le constat était donc amer pour la plupart des chercheurs. Ils n'arrivaient ni à correctement caracétriser le trouble, ni à sélectionner les patients, et encore moins à développer des traitements efficaces. Si les études aboutissent à des résultats si hétérogènes, c'est peut être parce qu'elles ne regardent pas toutes les mêmes pathologies. En effet, les critères diagnostiques de PANDAS sont relativement flous. C'est pour cela qu'un effort a été fait pour harmoniser ces critères et les épurer afin d'aboutir à des diagnostics plus fiables. C'est ainsi que l'acronyme PANS (Pediatric Acute-onset Neuropyschitric symptoms) et CANS (Chilhood Acute-onset Pediatric Symptoms) ont progressivement supplanté les PANDAS.

Les CANS ne sont plus associés désormais à une bactérie particulière, à des troubles spécifiques ou à une évolution par à-coup. Seul compte désormais le début brutal des troubles. On peut ainsi dire que les PANDAS représentent une partie seulement des CANS. Cette nouvelle terminologie pourrait permettre de mieux caractériser les populations sélectionnée dans les études cliniques, et ainsi de trouver de nouveaux marqueurs biologiques permettant des diagnostics plus précis, et des traitements adaptés. L'existence des PANDAS est dans tous les cas de plus en plus remise en question au fur et à mesure des études contradictoires qui se succèdent. Les bases physiopathologiques n'en sont pas moins intéressantes pour autant. Les liens entre réaction immunitaire et pathologies cérébrales sont complexes et passionnantes. Ils mettent en jeu de nombreux acteurs, comme le microbiote intestinal dont nous avons déjà parlé sur ce blog. Il est souvent difficile d'établir des liens de causalité entre ces facteurs entremêlés. Mais les efforts constants des chercheurs nous permettent d'y voir chaque jour un petit peu plus clair !

SOURCES :

- Abramowitz, Jonathan S., Dean McKay, and Eric A. Storch, eds. The Wiley handbook of obsessive compulsive disorders. John Wiley & Sons, 2017.

- Murphy, Tanya K., Roger Kurlan, and James Leckman. "The immunobiology of Tourette's disorder, pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with Streptococcus, and related disorders: a way forward." Journal of child and adolescent psychopharmacology 20.4 (2010): 317-331.

- de Oliveira, Sheila Knupp Feitosa, and Christina Feitosa Pelajo. "Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection (PANDAS): a controversial diagnosis." Current infectious disease reports 12.2 (2010): 103-109.

- Singer, Harvey S., et al. "Moving from PANDAS to CANS." The Journal of pediatrics 160.5 (2012): 725-731.

- Robertson, Mary M., et al. "Gilles de la Tourette syndrome." Nature reviews Disease primers 3.1 (2017): 1-20.

- Novotny, Michal, Martin Valis, and Blanka Klimova. "Tourette syndrome: a mini-review." Frontiers in neurology 9 (2018): 139.

- de La Tourette, Gilles. "Étude sur une affection nerveuse caractérisée par l'incoordination motrice accompagnée d'écholalie et de copralalie." Arch Neurol 9 (1885): 19-42.

- Albin, Roger L. "Tourette syndrome: a disorder of the social decision-making network." Brain 141.2 (2018): 332-347.

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