Peut-on soigner la dépression avec du LSD ?

Au début des années 1940, Albert Hofman, chimiste des laboratoires Sandoz en Suisse, cherche de nouveaux traitements à l’hémorragie de la délivrance, une grave complication de l’accouchement. Il synthétise, à partir de dérivés de l’ergot de seigle, l’acide lysergique dyéthylamine. Mais cette substance ne semble pas prometteuse et le scientifique la range rapidement dans un placard. En avril 1943, probablement en se frottant les yeux sans s’être lavé les mains, le chimiste absorbe accidentellement une très faible dose de ce produit. Il est alors mystérieusement plongé dans certains de ses souvenirs d’enfance ! Intrigué par cette découverte inopportune, il renouvelle l’expérience quelques jours plus tard, cette fois ci en ingérant volontairement une dose plus importante. Les effets qu’il observe sont extraordinaires : outre les hallucinations visuelles, c’est sa personnalité même qui semble transformée ! Plus empathique, plus confiant, le chercheur ressent un intense bien-être et une envie irrésistible de rire. Il demande à son assistante de le ramener à son domicile (en vélo, nous sommes alors en plein milieu de la seconde guerre mondiale!). Là bas, le tableau change brusquement : il ressent une terreur intense, heureusement transitoire. Son médecin, appelé à son chevet, arrive alors que les principaux symptômes se sont atténués. Il remarque uniquement une dilatation pupillaire significative. Albert Hofman devenait le premier à synthétiser puis expérimenter le LSD !

Comment expliquer l’image du LSD dans la société ? Pourquoi a-t-elle grandement influencé la recherche sur ce traitement prometteur ? Quelles sont aujourd’hui les voies de recherche et les perspectives d’avenir pour les drogues psychédéliques ?

Les psychiatres ont très rapidement vu le potentiel du LSD, en particulier comme aide à la psychothérapie. La prise de LSD aboutit à un état modifié de conscience, avec un sentiment de plénitude qui peut même être vécu comme une véritable expérience mystique. Les sujets sont moins sensible à la peur et à la colère, et sont au contraire plus empathique, plus confiant et aussi plus suggestible. On comprend donc l’intérêt que peut avoir le LSD dans le cadre d’une psychothérapie.

Les laboratoires Sandoz le commercialisent rapidement sous le nom de Delysid. Dans les années 1950, ce serait 40 000 patients qui auraient reçus ce médicament dans le cadre de thérapies améliorées pour soigner dépression, addiction et troubles anxieux. On est alors dans l’âge d’or du LSD : entre 1950 et 1965, ce sont près de 1000 études sur la substance qui sont publiées. Rapidement, des conférences internationales sur les psychédéliques s’organisent. La psychiatrie connaît alors une véritable révolution avec la découverte concomitante des neuroleptiques par Laborit, Delay et Deniker : les psychiatres ont enfin des moyens efficaces d’apaiser leurs patients !

Les années 1950 correspondent aussi à une période de grand flou concernant la commercialisation de nouveaux traitements : il n’existe alors pas de règle ou d’agence de régulation comme aujourd’hui, et les contrôles quant à l’efficacité et l’innocuité d’une substance étaient inexistant. Il faudra attendre le scandale du Thalidomide (un anti-nauséeux utilisé par les femmes enceintes et responsable de graves malformations) en 1962 pour que de tels contrôles soient mis en place [1].

C’est dans cette optique que l’utilisation du LSD est remise en cause à partir des années 1960, tout comme l’ensemble des médicaments mis en circulation au cours des 25 années précédentes. Cela n’empêche pas le LSD de se démocratiser. Ses effets sont de plus en plus recherchés dans la contre-culture américaine. En parallèle de cet usage récréatif qui devient de plus en plus populaire, les laboratoires Sandoz perdent en 1963 le brevet commercial du traitement.

L’absence d’investissement du laboratoire dans le LSD, et encore plus son usage récréatif qui se répand, conduisent à son interdiction par les autorités en 1966. Le produit sera inscrit sur la liste des stupéfiants 4 ans plus tard, de manière quelque peu abusive. En effet, l’inscription sur la liste I des stupéfiants américains (comme c’est le cas du LSD) se justifie en cas de potentiel addictif élevé, d’absence d’usage médical défini ou d’absence de preuve de l’innocuité de la substance. Nous le verrons, le LSD n’est pas à risque de dépendance physique, son usage médical était alors en cours de définition et il n’a que peu d’effets secondaires.

Cette légalisation du LSD n’est pas sans conséquences sur la recherche médicale. L’inscription sur la liste des stupéfiants limite grandement toute recherche, même chez l’animal. Elle sera à l’origine d’un immobilisme scientifique de plusieurs décennies avant que les psychédéliques soient redécouverts à la fin des années 1990.

Comment fonctionne le LSD ? [2]

Le LSD, tout comme la psilocybine ou le DMT, appartient à la famille des psychédéliques, des substances qui altèrent la perception de la réalité et l’état de conscience. Il entraîne une distorsion du temps et surtout du sentiment de soi. Le sujet devient bien plus empathique et suggestible, moins sensible à la peur ou à la colère. Il peut à l’extrême expérimenter de véritables expériences mystiques et hallucinatoires, tout comme des sensations de déréalisation ou de dépersonnalisation.

Au point de vue microscopique, le LSD active principalement les récepteurs à la sérotonine des neurones, un neurotransmetteur majeur de notre cerveau. Cette activation sérotoninergique permet une augmentation du glutamate au niveau du cortex préfrontal, qui lui même majore la transmission dopaminergique à la base du cerveau. Cela vous évoque peut être la schizophrénie et c’est à juste titre : la majoration de la dopamine dans ces deux cas (d’origine médicamenteuse ou pathologique) est responsable de la distorsion du rapport au réel !

Le LSD a une action pro-sérotoninergique (structure chimique de la sérotonine en A) qui permet d'activer le cortex préfrontal (B) qui stimule les réseaux dopaminergiques (C).

Ainsi donc, le LSD correspond à un modèle acceptable de trouble psychotique alors même qu’il n’agit pas directement sur le système dopaminergique ! Il mime plutôt bien les idées délirantes et le syndrome de désorganisation de la schizophrénie, même si l’expérience est beaucoup mieux vécue sous LSD (il s’agit d’une distanciation heureuse de la réalité, alors qu’elle est souvent très angoissante dans la schizophrénie). C’est d’ailleurs pour cette raison que la plupart des chercheurs pense qu’il n’est pas très judicieux de l’envisager comme traitement des troubles psychotiques -comme la schizophrénie.

La substance agit de plus sur les systèmes noradrénergiques du cerveau et de l’organisme, à l’origine d’effets indésirables légers comme une tachycardie et une hypertension artérielle transitoires, ainsi que la mydriase qu’avait très justement remarqué le médecin d’Albert Hofman.

Au niveau cérébral, les études d’imagerie d’individus sous LSD indiquent des changements majeurs du fonctionnement cérébral. La connectivité fonctionnelle (c’est à dire la facilité avec laquelle ces régions discutent avec le reste du cerveau) de l’insula et de la jonction temporo-pariétale augmente drastiquement, en parallèle du phénomène de dissolution de l’égo (que l’on peut appréhender par une disparition de la limite entre le soi et les autres ou l’environnement, et qui est entre autre à l’origine de la profonde empathie ressentie). L’activité du cortex visuel et auditif se majore tout comme sa connectivité avec l’ensemble du cerveau, en rapport avec les hallucinations. L’activité du cortex préfrontal augmente elle aussi. On pense qu’elle est due à l’arrivée massive d’informations provenant de l’ensemble du cortex. En bref, c’est un énorme feu d’artifice neuronal qui se déroule dans la boîte crânienne [3] !

Seule l’activité de l’amygdale diminue sous LSD, probablement en rapport avec la diminution de la sensibilité à la peur ou à la colère sous psychédélique – mais il ne faut pas réduire l’activité amygdalienne à la peur.

Régions corticales dont l'activité est modifiée sous LSD.
L'insula est un lobe cérébral localisé dans les replis du cortex, c'est pourquoi on ne fait que l'apercevoir sur cette vue. La jonction temporo-pariétale, indiquée en orange, est impliquée dans des processus cognitifs de haut niveau. Les cortex visuels (jaune) et auditifs (rose) réalisent les premiers traitements des informations sensorielles correspondantes. Enfin, le cortex préfrontal (bleu) joue le rôle de chef d'orchestre cérébral.

L’ensemble de ces effets, tant au niveau moléculaire que macroscopique, est prometteur quant à une efficacité thérapeutique du LSD. L’action pro-sérotoninergique est intéressante dans le cadre des troubles anxieux et dépressifs. L’intégration du LSD aux psychothérapies se comprend dans la mesure où la majoration de l’empathie et du bien être permet une meilleure alliance thérapeutique, et qu'une diminution de l’activité amygdalienne permet un traitement efficace des informations négatives ou angoissantes. C’est dans cette optique que les psychédéliques représentent une piste crédible de traitement du stress post-traumatique.

Le LSD paraît donc comme une substance prometteuse, extrêmement puissante avec pourtant peu d’effets indésirables, en particulier graves. Au delà de ces promesses théoriques, avons-nous des preuves tangibles de l’efficacité du LSD dans ces troubles psychiatriques ?

Le LSD est-il efficace ? [4]

Comme nous l’avons évoqué plus haut, les deux décennies qui ont suivi la découverte du LSD ont été le siège d’une intense recherche, avec pas moins de 1000 études publiée sur cette période. Cette substance a ainsi été évaluée dans les troubles dépressif et anxieux, mais aussi les TOC (troubles obsessionnels compulsifs), l’état de stress post-traumatique et divers troubles addictifs. La plupart de ces études avancent des résultats prometteurs, avec notamment une amélioration notable et durable de l’humeur des patients dépressifs après une dose unique de LSD !

De plus, et contrairement aux idées populaires diffusées dans les années 1960, ce traitement semble diminuer le risque de suicide des patients traités. La fausse croyance du suicide sous LSD a été dommageable car elle a joué pour beaucoup dans l’interdiction de la substance en 1966 puis 1970. Elle reposait sur des histoires de chasse plus que sur des bases scientifiques solides. Cette confusion appuie cependant sur un aspect essentiel de l’administration médicale de LSD : l’importance de la préparation du sujet (que l’on appelle le « set ») et de l’environnement (le « setting »). En effet, l’absorption de LSD rend le sujet extrêmement sensible aux stimuli extérieurs, plus impulsif et imprévisible. Un environnement anxiogène peut donc entraîner une véritable terreur (c’est le fameux « bad trip ») et entraîner des comportements agressifs. Au contraire, un environnement bienveillant rendra l’expérience beaucoup plus agréable, et son administration lors d’une séance de psychothérapie pourra améliorer son efficacité.

Dans les années 1960, l’utilisation thérapeutique du LSD se divise globalement en 2 approches différentes. Tout d’abord, certains psychiatres ont développé une thérapie psycholytique, qui associe l’administration répétées de faibles doses de LSD en parallèle d’une cure psychanalytique. Mais certains préconisent l’administration à forte dose de LSD sans nécessairement de psychothérapie adjuvante. L’expérience mystique est alors clairement recherchée, avec le phénomène de dissolution de l’égo qui semble d’ailleurs corrélé avec les effets à long terme sur l’humeur. La modification de l’état de conscience serait un puissant catalyseur du changement du système de valeur et de l’image de soi du patient, bien souvent atteint dans les troubles psychiatriques, en particulier dépressif et anxieux.

Il faut cependant rester extrêmement prudent avec ces études pionnières, qui sont très fragiles méthodologiquement. En effet, ces recherches portent sur un très petit nombre de patients, sans critères diagnostiques fiables, sans évaluation claire de la sévérité des symptômes, et avec une rigueur statistique douteuse. En bref, ces études pourraient difficilement être publiées en l’état de nos jours (mais ces temps-ci, je ne devrais peut être pas faire preuve d’autant d’optimisme…).

Si cette première décennie de recherche aboutit à des résultats assez peu fiables, on ne peut pas nier que l’immense majorité de ces études suspectent un effet thérapeutique du LSD. Cela est, bien entendu, insuffisant pour traiter nos patients, mais cela doit éveiller notre curiosité de chercheur ! Il faut aussi relever l’existence d’une méta-analyse des études du LSD dans l’addiction alcoolique qui conclue à des résultats positifs et significatifs dans ce trouble [6].

Comme évoqué plus haut, l’inscription du LSD sur la liste des stupéfiants américains (puis de la plupart des pays) a sérieusement freiné la recherche d’applications cliniques, pourtant prometteuses. Ce n’est que récemment que plusieurs études, avec une construction méthodologique plus solide, ont évalué l’utilité des psychédéliques en psychiatrie. Ces recherches se basent cependant pour la plupart sur la psilocybine, dont les effets sont proche du LSD. A ma connaissance, ce dernier n’est vraiment évalué que sur une seule étude [7], probablement devant la mauvaise presse et les préjugés dont il est victime.

Dans cet essai clinique randomisé et en ouvert, portant sur des sujets anxieux et dépressifs en fin de vie, on administrait au patient soit une dose unique de 200 microgrammes de LSD (condition test), soit… une dose de 25 microgramme de LSD dans la condition contrôle. Les scientifiques mesuraient ensuite à distance les niveaux d’anxiété et de dépression. Ils trouvèrent un effet significatif et durable du LSD sur ces symptômes.

Cependant, cette étude (qui a le mérite d’exister!) souffre de nombreux biais [5], en premier lieu concernant son groupe contrôle. C’est d’ailleurs un problème rencontré dans toutes les études sur les psychédéliques : comment faire un essai en aveugle quand les symptômes liés au principe actif sont si puissants et évident ? La solution (imparfaite) souvent avancée est de donner le même principe actif mais à une dose que l’on considère comme inopérante.

Le choix de la population est aussi problématique. Les auteurs, en effet, on réalisé leur essai chez des patients en fin de vie, en justifiant leur choix par l’effet mystique du LSD qui serait bien plus efficace chez eux. Cependant, d’autres études ont montré que les symptômes dépressifs et anxieux chez ces patients, bien qu’ils soient très courant, sont rarement sévères. La plupart ne relève pas d’un traitement médicamenteux, et ces derniers sont souvent plus efficaces que dans le reste de la population. On se retrouve donc dans une situation où l’effet du traitement est mesuré chez des individus rarement très déprimés, chez qui les traitements fonctionnent plutôt bien…

Enfin, la mesure de l’efficacité du traitement était subjective, se basant sur les symptômes rapportés par patients. Cet type de mesure est problématique car il n’existe pas, dans cette étude, de double aveugle : les patients comme les médecins savent quel traitement est administré, et cela peut fausser leur appréciation du tableau clinique.

Ainsi donc, on voit bien que malgré les promesses du LSD, le manque d’études et les difficultés méthodologiques aboutissent à un manque de preuve criant. Comment peut-on surmonter ces biais et valider l’utilisation et les indications des psychédéliques en psychiatrie ?

Vers une révolution thérapeutique en psychiatrie ?

Aux Etats-Unis comme ailleurs, le demande de soins psychiatriques est croissante. Environs 6 % de la population souffre d’un trouble psychiatrique, et le coût pour la société est estimé à 300 milliards de dollars. C’est sans compter sur les troubles addictifs (tabac, alcool, cannabis et autres) qui représentent plus de 700 milliards de dollars de perte en rapport tant avec l’état de santé que l’insécurité que cela engendre [1].

Il existe donc une demande très importante tant sur le plan psychiatrique que sociétal, d’autant plus que les armes thérapeutiques à disposition des psychiatres sont parfois limitées. Dans la dépression par exemple, le taux de résistance à une première ligne de traitement est de 67 %, et il reste de 50 % après une deuxième ligne… Dans le cadre des addictions, la prise en charge est souvent complexe et les rechutes nombreuses [8].

Nous l’avons vu, le LSD souffre de sa mauvaise réputation, responsable de son interdiction et de la limitation des recherches scientifiques de son efficacité. Si depuis quelques années, il existe un nombre croissant d’études sur l’utilisation des psychédéliques en psychiatrie, peu de chercheurs se penchent sur le LSD. Ils préfèrent des molécules cousines, la psilocybine ou l’ayahuasca.

Ces molécules sont très prometteuses dans le contexte actuel. Certaines études (bien qu’imparfaites sur le plan méthodologique, nous l’avons vu) avancent une efficacité sur les troubles anxieux pendant plus d’un an… après une dose unique de psychédélique ! Si nous comparons aux mois de traitement nécessaires pour un antidépresseur classique, le bénéfice tant sur le plan de la santé du patient que du coût pour la société paraît évident. Ce type de résultats existe aussi pour les troubles dépressifs et addictifs, rendant la piste des psychédéliques particulièrement attractive.

L’avancée pharmacologique serait majeure. A l’instar de la kétamine qui est elle aussi très prometteuse, le LSD ou la psilocybine représentent une révolution comparable à la découverte des neuroleptiques dans les années 1950. Le traitement de la dépression pourrait se faire sur une courte période, avec une efficacité inégalée (supérieure aux antidépresseurs actuels) et peu d’effets secondaires.

Actuellement, les études sur les psychédéliques ne rassemblent que de petits effectifs, et sont réalisées par des chercheurs institutionnels. Si l’objectif est d’aboutir à la mise sur le marché d’un traitement efficace, il faut mettre en place de beaucoup plus grandes études, avec de vastes échantillons qui nous permettrons de valider les indications et d’identifier avec précision le profil de tolérance de ces molécules. Les données que nous avons sur les psychédéliques sont prometteuses, mais ce ne sont que des pistes qu’il faut continuer à explorer en dépit de l’image sulfureuse (et en partie injustifiée) de ces molécules.

SOURCES :

- [1] : Belouin, Sean J., and Jack E. Henningfield. "Psychedelics: Where we are now, why we got here, what we must do." Neuropharmacology 142 (2018): 7-19.

- [2] : Liechti, Matthias E. "Modern clinical research on LSD." Neuropsychopharmacology 42.11 (2017): 2114-2127.

- [3] : Carhart-Harris, Robin L., et al. "Neural correlates of the LSD experience revealed by multimodal neuroimaging." Proceedings of the National Academy of Sciences 113.17 (2016): 4853-4858.

- [4] : Fuentes, Juan José, et al. "Therapeutic use of LSD in psychiatry: A systematic review of randomized-controlled clinical trials." Frontiers in Psychiatry 10 (2019): 943.

- [5] : Carhart-Harris, Robin L., and Guy M. Goodwin. "The therapeutic potential of psychedelic drugs: past, present, and future." Neuropsychopharmacology 42.11 (2017): 2105-2113.

- [6] : Krebs, Teri S., and Pål-Ørjan Johansen. "Lysergic acid diethylamide (LSD) for alcoholism: meta-analysis of randomized controlled trials." Journal of Psychopharmacology 26.7 (2012): 994-1002.

- [7] : Ross, Stephen, et al. "Rapid and sustained symptom reduction following psilocybin treatment for anxiety and depression in patients with life-threatening cancer: a randomized controlled trial." Journal of psychopharmacology 30.12 (2016): 1165-1180.

- [8] : Stahl, Stephen M.. Stahl's essential psychopharmacology, Cambridge university press, 2016.

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