vendredi 3 août 2018

QU'EST CE QU'UN NEUROLEPTIQUE ?

Henri Laborit (1914-1995)

Au début des années 50, un chirurgien de la Marine Française, Henri Laborit, expérimente de nouveaux traitements anesthésiques lors de ses opérations.

Il cherche en particulier à minimiser le stress biologique que constitue l’opération en misant notamment sur les antihistaminiques, sur lesquels il travaille en collaboration avec le laboratoire Rhône-Poulenc. Depuis le début du siècle et la mise en évidence du rôle de l’histamine dans le choc anaphylactique, un certain nombre d’antihistaminiques ont déjà été développés.

C’est dans ce contexte qu’en 1950 Laborit utilisa, tout d’abord sur des cochons d’Inde puis sur de vrais patients un nouvel antihistaminique, le prométhazine, qui ne possède au final aucun effet significatif sur l’état de choc post-opératoire.

En revanche, Laborit et son équipe remarquèrent que la nouvelle molécule potentialisait fortement l’action des anesthésiques utilisés, au point qu’il était possible d’en diminuer fortement les doses. De plus, il remarqua qu’avant l’opération ses patients semblaient bien plus détendus, presque détachés de la réalité.

Fort de ce constat, il demanda à Rhône-Poulenc une molécule analogue capable de reproduire cet étrange effet. Le laboratoire lui fournit alors un autre antihistaminique, synthétisé quelques mois plus tôt par Carpentier, qui avait justement été abandonné à l’époque par la firme devant un effet antihistaminique peu marqué et un effet sédatif trop important.
 

La chlorpromazine.
En pharmacologie, de tous petits changements dans la structure d'une molécule peuvent avoir de grandes répercussions. Voici présentés les structures moléculaires de la prométhazine (gauche), la chlorpromazine (milieu) et l'imipramine (droite, un antidépresseur). Tous dérivent de la même molécule de base à partir de laquelle les chimistes ajoutent ou suppriment des groupements chimiques.

Les chirurgiens l’utilisèrent dans des « cocktails lytiques » permettant d’opérer leurs patients tout en permettant une meilleure récupération post-opératoire. Utilisés seuls, ils s’aperçurent, à l’instar de la prométhazine, que la chlorpromazine induisait à nouveau cet état d’indifférence.

Ils contactèrent 2 équipes de psychiatres, l’une basée à l’hôpital du Val-de-Grâce –où Laborit travaillait- et l’autre à l’hôpital Sainte Anne, afin de tester l’effet de la chlorpromazine sur leurs malades.

Le premier cas rapporté fut celui d’un ouvrier de 57 ans, hospitalisé au Val-de-Grâce après avoir clamé son amour pour la liberté dans les cafés et dans la rue, en portant un gros pot de fleur et en insultant méthodiquement les passants -véridique.

Des symptômes que l’on pourrait qualifier de psychotiques et qui peuvent s’intégrer dans un trouble psychiatrique bien connu : la schizophrénie.

Le jour même de l’administration de la chlorpromazine, le patient devint plus calme. Après une semaine de traitement il était amical envers les psychiatres ; un mois plus tard il avait un comportement tout à fait normal.

La chlorpromazine devenait ainsi le premier antipsychotique –même si, à l’époque, il était plutôt considéré comme un « tranquillisant » et appliqué à tous les cas d’agitation, chez des patients psychotiques ou non. Il allait transformer radicalement les asiles et hôpitaux psychiatriques. Il est désormais possible de communiquer avec des malades autrefois inaccessibles à une quelconque thérapie. Les patients en crise se calment. Les cris cessent.

Une véritable révolution thérapeutique. De nos jours, les antipsychotiques constituent le traitement de choix des troubles psychotiques dont la schizophrénie, mais aussi certains type de dépression ou de trouble bipolaire.

Très vite, bien aidé par la publicité appuyée du psychiatre Pierre Deniker qui sillonne les hôpitaux européens pour promouvoir son antipsychotique, la chlorpromazine se répandit et de nouvelles molécules furent synthétisées. En l’espace de 15 ans, ce fut près de 40 nouveaux médicaments de ce type qui furent commercialisées un peu partout dans le monde.

Très rapidement, dès 1954 –soit 2 ans à peine après la commercialisation de la chlorpromazine-, les médecins s’inquiétèrent d’un effet indésirable notable. Plus du tiers de leurs patients développait en effet des symptômes évocateurs de la maladie de Parkinson, que l’on regroupe sous le nom de syndrome parkinsonien –ou de manière plus générale, un syndrome extrapyramidal.

La chlorpromazine devenait non seulement un antipsychotique, mais un neuroleptique –littéralement, « qui affaibli les nerfs ». Ainsi, ces deux termes que l’on entend couramment aujourd’hui ont exactement le même sens et désignent les même médicaments ! Un neuroleptique est un antipsychotique et vice versa.

Cependant, ces symptômes pour la plupart disparaissent lorsque l’on diminue les doses. De plus, à l’époque, la majorité des médecins et biologistes pensent que ces symptômes et l’effet antipsychotique résultent du même mécanisme pharmacologique et sont donc indissociables. La théorie d’alors affirmait « pas d’effet antipsychotique sans effet parkinsonien ». On accepte donc fatalement cet effet indésirable et on y voit même un marqueur de réponse thérapeutique.

Petit à petit, l’intérêt des chercheurs et des firmes pharmaceutiques s’estompèrent et plus aucun antipsychotique ne fut développé entre 1975 et 1990.
 
 
Quand l’atypique devient bénéfique

Au cours des années 60, des scientifiques allemands et suisses cherchaient, comme beaucoup, la synthèse de nouveaux antipsychotiques à partir de dérivés de la chlorpromazine. C’est ainsi qu’ils découvrirent la clozapine, qui possèdent des effets antipsychotiques comparables à ses aînés tout en limitant drastiquement les effets indésirables parkinsoniens.

La clozapine fut brièvement mise sur le marché avant d’être rapidement retirée du fait d’une sombre querelle judicaire et de la description d’une toxicité hématologique grave chez certains patients. Au cours de cette courte période d’utilisation, la clozapine ne convaincu pas les psychiatres devant de moins bons résultats sur certains symptômes psychotiques. Il faudra attendre 1990 pour que son usage soit autorisé aux Etats-Unis, sous couvert de contrôles sanguins réguliers.

La mise sur le marché de la clozapine ouvrit la porte à un nouveau champs de recherche : il était ainsi possible d’avoir des antipsychotiques efficaces sans syndrome parkinsonien associé ! Très vite, de nouvelles molécules furent synthétisées.

Cette nouvelle génération d’antipsychotiques fut baptisée « atypique » car, contrairement à ses prédécesseurs, ils n’induisaient pas de syndrome parkinsonien. De plus, ces nouvelles molécules semblent bien plus efficaces sur certains symptômes schizophrènes -les symptômes dits négatifs- et sont capables d’agir sur des malades jusqu’ici résistants aux antipsychotiques classiques.

Pour comprendre ces effets, nous devons plonger à l’échelle de la cellule afin d’observer l’action des antipsychotiques sur les neurones.

Ce n’est qu’une décennie après la première utilisation chez l’Homme que le mécanisme d’action de la chlorpromazine et autres antipsychotiques est élucidé. En 1963, on découvre que la chlorpromazine bloque les récepteurs de certains neurotransmetteurs, des molécules permettant la communication entre les neurones. C’est en 1967 que l’on découvre que le neurotransmetteur touché correspond à la dopamine.

On le sait aujourd’hui, l’effet thérapeutique des antipsychotiques résulte du blocage des récepteurs dopaminergiques d’un sous-groupe de neurones qui modulent l’activité d’une région cérébrale impliquée dans le traitement des émotions, le noyau accumbens. La voie mésolimbique qu’ils forment fonctionne en excès dans la schizophrénie, et le blocage de la transmission dopaminergique permet donc de rétablir l’équilibre.
 

Le seul problème, c’est que les neurones à dopamine n’existent pas uniquement à cet endroit-là dans le cerveau. Les antipsychotiques vont interférer avec l’ensemble de la transmission dopaminergique cérébrale, expliquant un certain nombre d’effets secondaires.

En particulier, il existe un grand nombre de neurones à dopamine prenant naissance dans la substance noire du tronc cérébral –une structure située juste à la base du cerveau- et se projetant vers le striatum. Ces neurones, lorsqu’ils sont sélectivement détruits, provoquent la maladie de Parkinson. Et c’est justement le blocage de la transmission dopaminergique à ce niveau qui explique les syndromes parkinsoniens engendrés par les antipsychotiques de 1ère génération !
Schéma des voies dopaminergiques cérébrales.
Les neurones indiqués sur ce schéma utilisent la dopamine comme neurotransmetteur. Il existe 3 grandes voies dopaminergiques dans notre cerveau. La voie nigrostriée joue un rôle important dans le contrôle de nos mouvements. C'est elle qui est touchée dans la maladie de Parkinson. Les voies mésocorticales et mésolimbiques sont elles impliquées dans la schizophrénie. Au cours de cette maladie, la voie mésocorticale ne fonctionne pas assez et engendre le syndrome négatif (appauvrissement de la vie psychique, retrait social...) alors que la voie mésolimbique fonctionne au contraire trop (à l'origine des délires et hallucinations). les antipsychotiques, en bloquant la dopamine, améliorent certes les délires et hallucinations, mais aggravent le syndrome négatif ! 

Au contraire de ceux-ci, les antipsychotiques atypiques n’entrainent pas ou peu d’effets indésirables types parkinsoniens. L’explication a longtemps été et est toujours sujet à controverse. Une première hypothèse avance que c’est une action non seulement sur la dopamine, mais aussi sur la sérotonine –un autre neurotransmetteur- qui caractérise les antipsychotiques atypiques. Cependant, un certain nombre d’antipsychotiques de 1ère génération ont eux aussi une activité forte sur la sérotonine sans que cela ne les empêche de provoquer des syndromes parkinsoniens.

Une autre hypothèse affirme que la réduction des effets indésirables chez les antipsychotiques atypiques résulterait d’une différence d’action sur le récepteur à la dopamine. Alors que les antipsychotiques de 1ère génération bloqueraient purement et simplement le récepteur, les atypiques le moduleraient avec plus de finesse. De plus, il semble que les antipsychotiques atypiques soient plus sélectifs de la voie mésolimbique en épargnant les neurones à dopamine de la substance noire.
 
 
Mais pourquoi un antipsychotique est-il antipsychotique ?

Les antipsychotiques –qu’ils soient typiques ou non- sont largement utilisés aujourd’hui dans le traitement des troubles psychotiques, et en particulier de la schizophrénie. De nombreuses études ont montré une augmentation anormale de la dopamine dans le cerveau des individus schizophrènes. Mais comment faire le lien entre le vécu subjectif du délire psychotique, les anomalies biologiques mises en évidence chez ces individus, et l’action thérapeutique des antipsychotiques ?

En connaissant l’implication de la dopamine dans les phénomènes de motivation, Shitij Kapur, l’un des grands spécialistes mondiaux des antipsychotiques, avance une hypothèse originale.

La dopamine, par le biais de la voie mésolimbique, serait fortement impliquée dans l’attribution d’une valeur attractive ou répulsive aux stimuli extérieurs que perçoit notre cerveau. C’est de cette manière que nous ne percevons pas un gros gâteau au chocolat de façon neutre mais qu’il s’accompagne d’une envie de le manger –enfin, pour moi !- et qu’un plat d’escargots au contraire vous (me) rebute. La dopamine serait essentielle dans le positionnement de ces perceptions sur une échelle qui va de la répulsion à l’attraction.

Chez les individus schizophrènes, ce processus d’attribution de valeur serait défaillant. D’une part, il attribuerait un intérêt trop fort à certaines perceptions ou certaines interprétation : en résulteraient les idées délirantes dont certaines se basent sur des interprétations erronées de la réalité. D’autres part, l’attribution anormale d’intérêt au stimuli internes –perceptions internes, souvenirs…- seraient à l’origines des hallucinations intrapsychiques.

Les antipsychotiques, en bloquant la transmission dopaminergique, freineraient ce processus d’attribution anormal. Ainsi, ils n’agiraient pas sur l’origine de l’idées délirante ou de l’hallucination, mais simplement sur le mécanisme cérébral qui lui attribue son importance. Cette hypothèse semble validée par le ressenti des patients, qui décrivent au début de leur traitement antipsychotique non pas une disparition des idées délirantes et hallucinations, mais un intérêt moindre qui leur est porté.

Cependant, nous utilisons constamment  ce processus d’attribution qui nous est très précieux : c’est lui qui nous guide dans nos actions et dans nos choix. L’inhiber avec des antipsychotiques permet certes d’agir avec une grande efficacité sur les symptômes de la schizophrénie, mais parfois en contrepartie d’une inertie anormale.

Les antipsychotiques, dont la découverte résulte du hasard autant que de l’intelligence de Laborit et ses collègues, sont aujourd’hui la meilleure arme des psychiatres dans le traitement des troubles psychotiques, et en particulier de la schizophrénie. Leur action est principalement médiée par l’inhibition de la transmission dopaminergique dans le cerveau. C’est aujourd’hui notre seul levier biologique contre ce trouble qui touche près de 1% de la population.

Un effort est donc nécessaire afin d’agrandir l’arsenal thérapeutique. Les symptômes psychotiques sont extrêmement variés et reposent, nous le savons, sur des mécanismes et des neurotransmetteurs différents dans le cerveau. Par exemple dans la schizophrénie, si les antipsychotiques agissent avec succès sur les idées délirantes et les hallucinations, leur efficacité sur les autres symptômes, tels les déficits cognitifs, le retrait social ou la fragmentation de la pensée, est bien moindre. Fort heureusement, c’est sur ces problèmes que peuvent agir les thérapies cognitivo-comportementales qui sont systématiquement associées au traitement pharmaceutique.

Il faudra que les nouveaux traitements que nous développerons, à l’instar des TCC, prennent en compte le caractère multidimensionnel de la maladie.





    


SOURCES :
- Kapur, S., & Mamo, D. (2003). Half a century of antipsychotics and still a central role for dopamine D 2 receptors. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 27(7), 1081-1090.
- Shen, W. W. (1999). A history of antipsychotic drug development. Comprehensive psychiatry, 40(6), 407-414.

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