vendredi 2 juin 2017

UN SOMNIFERE POUR SORTIR DU COMA ?!


 
En France et dans le monde, les médicaments peuvent être vendus sous 2 noms différents. D’une part, un nom officiel : la dénomination commune internationnale (ou DCI), qui est reconnue par l’ensemble des pays. Ainsi, que vous demandiez du Paracétamol© en France, au Brésil ou en Inde, un pharmacien sera capable de vous comprendre et de vous donner le médicament.
D’autre part, un médicament peut avoir un nom dit commercial, qui est définit par la firme pharmaceutique qui le vent. Il peut donc varier en fonction des firmes, donc des marchés, donc des pays. Ainsi en France, le Doliprane© est un exemple de nom commercial correspondant au Paracétamol©. Mais si vous rentrez dans une pharmacie américaine en demandant du Doliprane©, il y a de grandes chances pour que le pharmacien ne vous comprenne pas. En revanche, si vous lui demandez du Tylenol©, il vous donnera bien des cachets… de Paracétamol©.
Le plus souvent, le nom commercial d’un médicament est bien plus connu du grand public que sa DCI. Si par exemple je vous parle de l’Oxomemazine sirop©, la plupart d’entre vous ne saura sûrement pas que je parle là du Toplexil©.
De la même manière, peu de gens connaissent le Zolpidem©, contrairement au nom commercial lui correspondant : le Stilnox©.
Il s’agit d’un puissant somnifère, utilisé pour soigner les insomnies. C'est même le psychotrope le plus vendu en France : près de 25 millions de boites rien qu’en 2010 !


 
En 1997 en Afrique du Sud, un jeune homme de 28 ans fut victime d’un terrible accident de la route. Son cerveau fut endommagé et il resta par la suite dans un état semi-comateux : il pouvait ouvrir les yeux mais était incapable de parler ou de bouger le côté droit de son corps. Malgré tous les tests des médecins, aucun signe probant de conscience n’était visible.
En janvier 1999, il parut plus agité, souffrant, si bien que son médecin lui prescrivit des cachets de Zolpidem.
Quinze minutes plus tard, le patient était capable de discuter avec ses proches et avait, semble-t-il, retrouvé un niveau de conscience tout à fait normal ! Cet effet, aussi spectaculaire qu’inattendu, dura quelques heures, avant que le médicaments soit éliminé de son organisme et qu’il revienne dans un état comateux.
Les médecins sud-africains venaient de découvrir un traitement de manière totalement empirique : un somnifère pourrait ainsi ramener des patients comateux à la conscience !
Il s’avéra que cet effet, aussi spectaculaire soit-il, demeure relativement rare : on estime qu’il concerne 5 à 7% des patients sur lesquels il est testé. De plus, il concerne une population de patients au diagnostic bien spécifique : l’état de conscience minimale.
 
On a tendance à spontanément penser le phénomène de la conscience comme binaire : soit l’on est conscient (en ce moment même, lorsque vous lisez ces lignes) soit l’on est inconscient (lorsque l’on dort ou lorsque l’on est dans le coma). Il s’agit en réalité d’un phénomène qui est graduel.
Lorsque le cerveau subit un traumatisme sévère (un violent choc –traumatisme crânien-, un manque d’oxygène…), son propriétaire peut tomber dans le coma. Cette phase d’inconscience n’est que transitoire, et au bout de quelques semaines, le patient peut soit reprendre totalement conscience, soit tomber dans un état végétatif (ou éveil non-répondant, dans lequel le patient est inconscient), soit atterrir dans un entre-deux : l’état de conscience minimale.
Cet état se caractérise par de longues périodes d’inconscience entrecoupées par des signes de conscience fugaces, transitoires et irréguliers. Ces accès à la conscience ne sont pas forcément « bruyant » : le patient ne se met pas d’un coup à vous raconter des blagues et sauter hors de son lit, avant de retomber dans une profonde inconscience. Il s’agit plutôt d’une modulation de l’état de conscience avec le temps, au cours duquel le patient est plus ou moins conscient. Comme une balance qui oscillerait d’un côté ou de l’autre.
Les différents états de conscience peuvent être étudiés par des neurologues et scientifiques, qui s’attachent à comprendre leurs bases cérébrales. Une des équipes les plus compétentes dans ce domaine se trouve à Liège, en Belgique : le Coma Science Group.
Cette équipe s’est intéressée en 2014 sur les effets cérébraux du Zolpidem© chez 3 patients en état de conscience minimale.
Ces 3 patients avaient une histoire semblable : tous 3 étaient dépressifs et avait tenté de mettre fin à leurs jours par pendaison. Cependant, cet acte suicidaire ne leur fut pas fatal, et ils purent être réanimés. Malheureusement, leur cerveau ayant subi un profond manque d’oxygène, ils sombrèrent dans un coma dont ils ne sortirent qu’en état de conscience minimale, avec des capacités d’interactions avec l’environnement très réduites et fugaces, lors de leurs « accès de conscience ».
Dès que les médecins leur administrèrent le somnifère, leurs capacités d’interactions (miroir de l’état de conscience) s’améliorèrent. Les chercheurs utilisèrent leurs appareils d’imagerie pour observer leur fonctionnement cérébral.
 
 
Que se passe-t-il dans le cerveau d’un patient en état de conscience minimale lorsqu’on lui injecte le médicament ?
 
Chez l’Homme, il existe 4 structures cérébrales absolument essentielles à la conscience : le cortex préfrontal (à l’avant du cerveau) et pariétal (sur le côté), le thalamus et la substance réticulée activatrice ascendante.
Le thalamus est un noyau cérébral situé dans les profondeurs de notre cerveau. Il s’agit d’une structure extrêmement importante qui intervient dans un nombre incalculable de processus cérébraux. En particulier dans la conscience, pour laquelle il agit de la même manière qu’un interrupteur ON/OFF : son rôle est d’allumer le cortex, et en particulier les réseaux corticaux de la conscience.
 
Modifications des dialogues cérébraux entre les états conscient et inconscient. Le rectangle rouge correspond à la substance réticulée activatrice ascendante (SRAA) et le cercle rouge au thalamus. La SRAA est impliquée dans les mécanismes d'éveils, nécessaires à toute forme de conscience mais relativement indépendants de celle-ci. En revanche, le dialogue entre le thalamus et le cortex est fortement altéré dans l'état inconscient. Le thalamus est très impliqués dans les mécanismes cérébraux de la conscience, et agirait schématiquement comme un interrupteur ON/OFF.
 
La substance réticulée activatrice ascendante est, elle, située dans le tronc cérébral, une structure à l’interconnexion entre l’encéphale, le cervelet et la moelle épinière. Elle joue un rôle dans les mécanismes d’éveil, nécessaire à toute conscience.
Lorsqu’une personne est dans le coma, le cortex préfrontal et pariétal, ainsi que le thalamus, ne fonctionnent pas ou moins bien. Le dysfonctionnement de ces régions critiques explique l’inconscience de ces patients ou l’état fluctuant de l’état de conscience minimale.
En utilisant la tomographie par émission de positons (ou TEP, une technique qui permet de mesurer le fonctionnement cérébral), les chercheurs liégeois découvrirent que l’injection de Zolpidem© augmente significativement l’activité du cortex préfrontal et pariétal.
Cela pourrait expliquer l’amélioration de l’état de conscience de ces patients !


Mais par quels mécanismes le somnifère est-il capable de stimuler ces régions corticales ?
L’explication la plus communément admise concernant l’effet du Zolpidem© sur la conscience met en jeu un ensemble de structures cérébrales situées sous notre cortex cérébral : les noyaux gris centraux.
Ces noyaux gris centraux se divisent en 2 parties : d’une part le striatum, et d’autre part le pallidum. Ils forment des boucles neuronales complexes avec le thalamus et le cortex, que l’on appelle boucles cortico-sous-corticales. En particulier, il existe une boucle mettant en jeu les noyaux gris centraux, le thalamus et le cortex préfrontal et qui a un rôle (théorique) dans les mécanismes cérébraux de la conscience.
Ces boucles sont complexes car elles mettent en jeu à la fois des influences excitatrices et inhibitrices. Les neurones excitateurs, dont le neurotransmetteur principal est le glutamate, sont situés dans le thalamus et le cortex préfrontal. Ils se projettent respectivement vers le striatum et vers le cortex préfrontal. Les neurones inhibiteurs, dont le principal neurotransmetteur est le GABA, sont situés dans le striatum et le pallidum et se projettent respectivement vers le pallidum et le thalamus.

Boucle cortico-sous-corticale impliquée dans les mécanismes cérébraux de la conscience.
Le thalamus stimule le cortex (pré-frontal) qui stimule lui même le striatum (flèches vertes).
Plus ce dernier est stimulé, plus il va inhiber le pallidum qui inhibe quant-à-lui le thalamus.
Cette double inhibition permet d'amplifier et de maintenir l'état de conscience.
Si le striatum est lésé, la balance penchera vers l'inhibition du thalamus et donc fatalement l'inconscience.
 
On observe donc un phénomène de double inhibition au niveau des noyaux gris centraux : le striatum inhibe le pallidum qui lui-même inhibe le thalamus, ce dernier stimulant le cortex préfrontal.
A l’état normal, l’inhibition du pallidum par le striatum permet une désinhibition du thalamus, l’interrupteur de la conscience, qui est alors en position « ON » et peut stimuler le cortex préfrontal.
Malheureusement, le striatum est une structure particulièrement sensible au manque d’oxygène, si bien que lorsque le cerveau en manque, c’est ici que l’on observe les lésions les plus graves. Le striatum endommagé, le pallidum se met à fortement inhiber le thalamus qui passe en position « OFF » : le sujet tombe dans le coma.
Attention, il ne faut pas généraliser : tous les comas et états de consciences minimales ne sont pas dus à une destruction du striatum. Le plus souvent, les lésions sont diffuses à travers tout le cerveau, et l’ensemble des structures cérébrales de la conscience sont touchées.
Cependant, il existe certains patients dont le cortex cérébral ne semble souffrir d’aucune lésion : le cerveau semble aller plutôt bien, à l’exception du striatum. S’ils sont inconscients (ou inconstamment conscient), c’est uniquement parce que leur thalamus est en position « OFF ». Mis à part ça, leur cerveau est parfaitement fonctionnel ! Leur coma/état de conscience minimale n’est pas dû à une lésion cérébrale mais simplement à une dérégulation d’un mécanisme inhibiteur.
Il se trouve que le Zolpidem© est une substance qui stimule le système GABA, et donc les mécanismes d’inhibition neuronale. La théorie communément admise serait donc que le somnifère prendrait le relais du striatum endommagé en rétablissant l’inhibition normale du pallidum. Ainsi, l’inhibition du thalamus est levée : il passe en position « ON » et le malade reprend conscience !
C’est sur la base de ces mécanismes physiopathologiques (mettant en jeu les noyaux gris centraux) que certains médecins ont tenté de stimuler directement le thalamus de patients en état de conscience minimale. Pour cela, ils ont implanté une longue électrode dans le cerveau d’un de ces patients qui leur permettait de stimuler électriquement le thalamus.
Et le résultat fut concluant ! L’état de conscience de l’unique patient implanté s’améliorait significativement lorsque la stimulation était activée par rapport aux périodes durant lesquelles elle était éteinte !
Peut-être trouverez-vous cette dernière méthode excessive, mais il s’agit là de patients pouvant rester des années en état de conscience minimale, simplement à cause lésion très localisée du cerveau. La stimulation cérébrale profonde, tout comme le Zolpidem©, ne font que pallier à un mécanisme cérébral défectueux. D’une manière similaire à la Dopa ou la stimulation cérébral pour la maladie de Parkinson.
Bien entendu, ces techniques doivent être précédées de discussions éthiques approfondies –comme, de manière générale, toutes les indications de stimulations cérébrales profondes. Cette dernière est un traitement prometteur pour une fraction de patients en état de conscience minimale ainsi qu’à leur famille. Quant au Zolpidem, le bénéfice étant immense par rapport aux effets indésirables du médicament, et sous réserve de cibler les patients sur lesquels il peut agir, sa prescription chez les patients en état de conscience minimale pourrait être très bénéfique.


  

 

SOURCES :
- Présentation du STILNOX® (Zolpidem), Sandrine DAUCHY, Claire FOLLET
- Schiff, N. D., Giacino, J. T., Kalmar, K., Victor, J. D., Baker, K., Gerber, M., ... & Farris, S. (2007). Behavioural improvements with thalamic stimulation after severe traumatic brain injury. Nature, 448(7153), 600-603.
- Clauss, R. P., Güldenpfennig, W. M., Nel, H. W., Sathekge, M. M., & Venkannagari, R. R. (2000). Extraordinary arousal from semi-comatose state on zolpidem. South African Medical Journal, 90(1), 68-72.
- Chatelle, C., Thibaut, A., Gosseries, O., Bruno, M. A., Demertzi, A., Bernard, C., ... & Laureys, S. (2014). Changes in cerebral metabolism in patients with a minimally conscious state responding to zolpidem. Frontiers in human neuroscience, 8.

 

 

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