Pourquoi vomit-on pendant une chimiothérapie ?

 

Le 18 novembre 1943, un curieux navire quitte le port d’Oran, en Algérie. Le SS John Harvey, battant pavillon américain, entame une traversée de la méditerranée pour rejoindre le port de Bari, en Italie. Quelques jours plus tard, il accoste en plein milieu du port, contrôlé par l’armée britannique. Mais le commandant du navire, Edwin Knowles, n’est pas rassuré. Et de fait : son navire renferme dans ses soutes une cinquantaine de tonnes de gaz moutarde. Ce type d’armes chimiques avait été utilisé pour la première fois par les forces de l’Axe au cours de la première guerre mondiale. Elles avaient causé des blessures terribles aux combattants des deux camps. La moindre étincelle provoquerait une catastrophe… La cargaison secrète tarde à être déchargée, et l’inévitable se produit : le 2 décembre, un raid aérien allemand attaque le port, et plusieurs bombes touchent le John Harvey, qui s’enflamme immédiatement et répand sa mortelle cargaison aux alentours.

Dans les jours qui suivirent l’explosion, c’est une centaine de soldats qui moururent à cause de cette exposition accidentelle au gaz moutarde. A leur autopsie, les médecins relevèrent une suppression massive des globules blancs ainsi que d’autres cellules, qui ont toutes comme point commun une grande capacité de division.

Depuis la première guerre mondiale et les premières attaques au gaz moutarde, on sait qu’une exposition à ces agents chimiques provoque la mort des globules blancs, qui constituent les défenses immunitaires de notre organisme. C’est à partir de ce constat que certains médecins américains, pendant les années 1940, commencent à en détourner l’usage pour lutter contre les lymphomes, des cancers qui se caractérisent justement par une prolifération incontrôlée de certains globules blancs. La survie des patients s’améliore grandement, malgré les effets indésirables très sévères qu’ils développent. C’est ainsi que la mustine, dont le nom évoque directement le gaz moutarde, devenait l’une des premières chimiothérapies anticancéreuses.

Dans les décennies qui suivirent, les chercheurs développeront de nombreuses molécules anticancéreuses à partir du gaz moutarde. Elles sont actives dans de nombreux types de cancer, et beaucoup sont toujours utilisées aujourd’hui. Les chimiothérapies ont de très nombreux effets secondaires dont certains sont très handicapant. C’est le cas des nausées et des vomissements, dont la fréquence varie en fonction des chimiothérapies.

Les neurosciences de notre bidon

En 1933, alors qu’il n’est encore qu’un étudiant en médecine à l’Université de Pavie, en Italie, Vittorio Erspamer publie ses premiers travaux concernant l’histologie de notre tube digestif –c’est-à-dire l’étude des tissus qui les composent. Nos intestins sont constitués de plusieurs couches tissulaires et en particulier, au contact du bol alimentaire, d’une muqueuse dont le rôle est capital dans l’absorption des différents nutriments qui passent par là.

Au sein de cette muqueuse, Erspamer s’intéresse plus particulièrement aux cellules entérochromaffines, qui jouent un rôle régulateur essentiel du fonctionnement intestinal. Elles sont capables de détecter, grâce à des récepteurs sur leur membrane, des changements tant mécaniques (la distension de l’intestin à l’arrivée du bol alimentaire) que chimiques (les nutriments du bol alimentaire par exemple) et dirigent la réponse intestinale à ces stimuli. En 1935, il isole au sein de ces cellules une substance qui a la capacité de contracter les vaisseaux sanguins –ce qu’on appelle une vasoconstriction. Ses collègues pensent qu’il s’agit d’adrénaline. Mais Erspamer continue ses recherches et démontre, un an plus tard, qu’il s’agit d’une nouvelle molécule, qu’il nomme entéramine.

Dix ans plus tard, un cardiologue américain, Irvine Page, identifie dans le sang une substance dotée de capacités similaires, qu’il nomme sérotonine. Ce n’est que 4 ans plus tard qu’on s’aperçut que sérotonine et entéramine ne sont en réalité qu’une seule et même molécule ! Par la suite, la 5-hydroxy-tryptamine (encore un autre nom) deviendra un sujet d’étude majeur dans le fonctionnement intestinal.

Vittorio Erspamer (A) s'est initialement intéressé aux cellules entérochromaffines (ou entéro-endocrine, en bleu sur le schéma B représentant l'épithélium intestinal) et a mis en évidence une sécrétion d'entéramine par celles-ci. Ce n'est que plusieurs années plus tard qu'on s'aperçût qu'elle correspondait à la sérotonine sanguine, décrite par Irvine Page (C). 

La sérotonine est donc synthétisée et sécrétée par les cellules entérochromaffines ne nos intestins, afin de contrôler le péristaltisme intestinal –c’est-à-dire l’avancée du bol alimentaire dans nos boyaux. De nombreux paramètres influencent le métabolisme de la sérotonine. En particulier, les milliards de bactéries présents dans nos intestins, rassemblées sous le nom de microbiote intestinal, ont un impact très important.

Il existe un dialogue constant et bidirectionnel entre le microbiote et les intestins qui l’abritent. Par exemple, certaines bactéries sécrètent des acides gras à chaînes courtes (AGCC, à partir des fibres contenues dans les fruits et les légumes) capables de stimuler la production et le relargage de sérotonine par les cellules de l’épithélium intestinal. De cette manière, les bactéries de notre microbiote intestinal sont capables d’influencer notre péristaltisme intestinal, en accélérant notre transit ! On remarque ici le rôle capital de ces micro-organismes qui sont capables de transformer des aliments non absorbés afin qu’ils puissent être utilisés par l’organisme hôte.

En retour, la sérotonine sécrétée par les cellules entérochromaffines pourrait avoir une action significative sur le microbiote. Certaines études avancent qu’elle aurait une influence sur la mobilité des bactéries et pourrait induire l’expression de gènes de virulence. Ainsi, le dialogue entre microbiote et organisme hôte est bidirectionnel, grâce aux AGCC d’une part et à la sérotonine d’autre part.

Microbiote (gauche) et système nerveux entérique (droite) communiquent via différents canaux, et en particulier via les acides gras à chaînes courtes (haut) et la sérotonine (bas).

L’action de la sérotonine au niveau des intestins va bien au-delà du seul péristaltisme. De nombreuses études montrent qu’elle exerce une action significative sur l’inflammation locale.

La réaction inflammatoire fait partie des réactions de défense de l’organisme en réponse à l’agression d’agents étrangers. Certaines études ont montré que la sérotonine pouvait favoriser cette réaction. Cette découverte est particulièrement intéressante car elle ouvre des perspectives thérapeutiques aux maladies inflammatoires de l’intestin, comme la maladie de Crohn. Chez des souris malades, l’inhibition de la production de sérotonine avait un effet protecteur sur les poussées inflammatoires.

On devine aussi l’influence que peut avoir le microbiote intestinal sur de telles poussées. L’activité des bactéries le constituant étant en forte interactions avec les nutriments présents autour d’elles, on devine aussi l’influence importante du régime alimentaire sur l’activité de la maladie chez ces patients !

Cependant, l’action de la sérotonine sur l’inflammation intestinale est plus complexe. En effet, si certaines études ont montré un effet pro-inflammatoire, d’autres ont démontré exactement l’inverse ! Elle renforcerait les protections cellulaires, en particulier contre le stress oxydatif. Ces deux actions paradoxales impliqueraient des récepteurs membranaires différents (récepteur 7 pour l’effet pro-inflammatoire, récepteur 4 pour l’effet anti-inflammatoire).

Selon certains chercheurs, la sécrétion basale de sérotonine par les cellules entérochromaffines stimulerait plutôt les récepteurs 4 et aurait un effet anti-inflammatoire. Au contraire, lors d’une poussée inflammatoire, la sérotonine stimulerait majoritairement les récepteurs 7, à l’origine d’un cercle vicieux.

A ma connaissance, ces hypothèses ne sont pas validées expérimentalement pour le moment. Elles illustrent cependant bien la méfiance et le recul que nous devons avoir devant une découverte scientifique, qui soulèvent bien souvent plus de questions qu’elles n’apportent de réponse ! Elles illustrent aussi très bien l’erreur que nous entendons trop souvent, et qui tend à rapprocher une molécule (comme la sérotonine) à un effet unique. 

Vous avez certainement entendu parler de la sérotonine dans un tout autre contexte : celui de la dépression. Ce trouble psychiatrique très répandu est, selon certains chercheurs, secondaire à un manque de neurotransmetteurs dans le cerveau, et en particulier de sérotonine. Mais ce manque de sérotonine provient-il de notre cerveau ou de notre bidon ?

Le cerveau est isolé du reste de l’organisme et en particulier de la circulation sanguine par la barrière hémato-encéphalique, une structure cellulaire et moléculaire complexe qui est capable de laisser passer les éléments nutritifs, comme le glucose, tout en bloquant les composants nocifs, comme les virus. C’est cette barrière qui rend l’administration de médicaments extrêmement difficile dans le cadre d’une pathologie neurologique ou psychiatrique. Prenons comme exemple la maladie de Parkinson, dont le mécanisme physiopathologique principal est un manque de dopamine dans le cerveau. L’administration de dopamine à ces patients n’est jamais efficace, car elle est incapable de traverser la barrière hémato-encéphalique. Il est ainsi nécessaire d’administrer un précurseur, la L-dopa, qui est elle capable d’atteindre le cerveau, où elle sera secondairement transformée en dopamine.

La barrière hémato-encéphalique est de la même façon imperméable à la sérotonine. Ainsi, la sérotonine sécrétée par l’épithélium intestinal n’est pas d’un grand secours chez les patients déprimés ! C’est bien dommage, car notre bidon est responsable de près de 80% de la synthèse de sérotonine dans notre corps ! Quelle injustice : c’est les 20% restant qui attirent toute l’attention scientifique !

Il est cependant possible que certains précurseurs synthétisés par les bactéries du microbiote intestinal, à l’instar de la L-dopa, puisse traverser la barrière hémato-encéphalique et influencer le fonctionnement du cerveau. Mais l’état actuel des connaissances ne permet pas de valider un tel processus. Il existe de très nombreux facteurs intermédiaires, et les interactions entre microbiote et cerveau sont d’une telle complexité que de nombreuses autres études seront nécessaires pour y voir plus clair.

Pourquoi vomit-on après une séance de chimiothérapie ?

Les chimiothérapies anticancéreuses sont des traitements parfois extrêmement dures à supporter. Elles sont porteuses de nombreux effets secondaires qu’il est parfois difficile de soulager. Les nausées et vomissements sont parmi les plus fréquents et les plus connus.

Jusqu’aux années 1980, les médecins étaient assez démunis face à ces symptômes. Le Primpéran (un bloqueur de la dopamine intestinale) était bien disponible, mais il était peu efficace et son utilisation n’était pas non plus dénuée d’effets secondaires. C’est en 1986 que de nouveaux traitements, ciblant la sérotonine, furent développés. Ces molécules, comme l’odansétron (le Zophren), bloquent les récepteurs à sérotonine et empêchent donc leur activation par les cellules entérochromaffines.

Pendant et après une chimiothérapie, plusieurs études ont montré une augmentation importante de la sérotonine sanguine et urinaire. Des études chez le chien ont de plus montré que l’administration de chimiothérapie majorait considérablement la concentration de sérotonine au niveau de leur muqueuse intestinale.

Si les chimiothérapies provoquent de douloureuses nausées et vomissements, c’est parce qu’elles provoquent un relargage massif de sérotonine par les cellules intestinales. Bien que les résultats sont contradictoires, il semblerait que les cellules entérochromaffines stimuleraient ainsi le nerf vague, une autoroute particulièrement importante reliant notre système nerveux entérique et notre cerveau.

Le nerf vague se projette au niveau du tronc cérébral, tout proche de deux régions que nous avons déjà évoqué dans un précédent article : l’area postrema et le noyau du tractus solitaire. Ces deux noyaux neuronaux sont particulièrement impliqués dans le processus de vomissement. C’est à leur niveau que sont intégrés les afférences sensorielles qui provoqueront, via le noyau du tractus solitaire, la nausée qui prend sa source dans des structures corticales comme l’insula, voir les vomissements, qui sont eux coordonnés au niveau du tronc cérébral et dirigés par le nerf vague.

La nausée et les vomissements sont coordonnées par plusieurs noyaux neuronaux situés dans le tronc cérébral, une structure située à la base de notre cerveau. L'area postrema reçoit diverses afférences, provenant du nerf vague ou des systèmes sensoriels (voir l'article précédents du blog), alors que le noyau du tractus solitaire diffuse l'information nauséeuse ou émétique aux structures concernées.

Cependant, toutes les chimiothérapies ne sont pas égales en termes de vomissement. Certaines ont un fort potentiel émétogène (c’est-à-dire d’induction des vomissements) alors que d’autres n’entraînent aucune nausée. Il est de plus possible que le mécanisme à l’origine des vomissements diffère en fonction de la chimiothérapie. En effet, dans certains cas, les inhibiteurs de sérotonine comme le Zophren sont inefficaces. D’autres études sont nécessaires pour affiner nos connaissances sur le sujet et proposer des traitements adaptés/personnalisés aux patients.

Des effets bien plus vastes

La sérotonine a donc des effets bien plus vastes que la simple régulation de l’humeur. C’est elle qui est responsable des vomissements lors d’un traitement par chimiothérapie. Nous avons vu qu’elle est fortement impliquée dans la régulation du transit intestinal. Mais l’action de la sérotonine dans notre organisme va bien au-delà.

L’implication de la sérotonine sur la formation des cellules sanguines, en stimulant directement les cellules souches de la moelle osseuse, est désormais bien connue. La source de cette sérotonine est encore sujette à débat, et nous ne savons pas encore si elle est produite sur place (au niveau de la moelle osseuse) ou s’il s’agit d’une production intestinale qui diffuserait via la circulation sanguine.

On sait aussi que la sérotonine agit sur les os, qui sont des structures en perpétuel renouvellement. En effet, l’os vieilli est constamment détruit, grignoté par des cellules spécialisées, pour pouvoir ensuite en synthétiser un nouveau, plus résistant. L’effet de la sérotonine dans ces processus est très complexe et encore imparfaitement compris. Il semble être différent en fonction de la source de sécrétion : alors que la sérotonine cérébrale et osseuse semble stimuler la formation osseuse, la sérotonine provenant des intestins semble plutôt favoriser sa destruction.

Enfin, certaines cellules du pancréas seraient capables de synthétiser de la sérotonine, qui aurait un rôle dans la régulation de la glycémie et la sécrétion d’insuline. Elle permettrait au pancréas d’adapter sa sécrétion d’insuline lors des périodes de plus grande sensibilité aux variations de la glycémie, comme c’est le cas par exemple pendant la grossesse. Ainsi, des souris génétiquement modifiées pour ne pas exprimer un certain type de récepteur à la sérotonine développaient un diabète pendant leur grossesse –qu’on appelle donc un diabète gestationnel.

La sérotonine a des effets très variés dans notre organisme. Elle a un rôle important dans le fonctionnement du pancréas (A), une glande intestinale essentielle à la régulation de la glycémie via la sécrétion d'insuline par les ilots cellulaires qui le compose (B, ilots en bleu). La sérotonine a aussi un effet important sur le renouvellement du tissu osseux (C), régulé par plusieurs types cellulaires dont les ostéocytes (cellules osseuses), les ostéoblastes (formation du nouvel os), les cellules souches osseuses (ou ostéogéniques, qui peuvent former des ostéoblastes ou des ostéoclastes) et les ostéoclastes (qui dégradent et digèrent l'os vieilli).

Il est très important de souligner que ces différents effets de la sérotonine dans notre organisme ne sont pas le support d’effets indésirables significatifs lors de l’administration d’un traitement antidépresseur. Ces derniers sont le plus souvent très bien tolérés, les seuls effets indésirables que l’on rencontre étant des nausées et de migraines transitoires, uniquement lors des premiers jours de traitement. Il existe bien sur des effets indésirables plus sérieux mais qui restent, heureusement, excessivement rares.

On voit bien que le rôle de la sérotonine n’est pas cantonné, comme on l’entend souvent, à la seule régulation de l’humeur et à la dépression. Ses effets vont d’ailleurs bien au-delà du seul système nerveux, qui ne contient même pas 20% de la sérotonine de notre corps !

SOURCES :

- https://en.wikipedia.org/wiki/Enterochromaffin_cell

- https://www.afsos.org/wp-content/uploads/2018/02/NVCI-MAJ-J2R-DECEMBRE-2017-VF.pdf

- https://en.wikipedia.org/wiki/Chlormethine#Side_effects_and_toxicity

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- https://en.wikipedia.org/wiki/Mustard_gas#History

- https://en.wikipedia.org/wiki/History_of_cancer_chemotherapy

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