POURQUOI LES PERSONNES TRISOMIQUES ONT-ELLES PLUS DE RISQUE D’AVOIR UNE MALADIE D’ALZHEIMER ?

On a tous déjà entendu parler de la trisomie 21 (et d’Alzheimer aussi). Cette maladie due à la duplication d’un chromosome 21 aboutissant à 3 chromosomes 21 dans le génome au lieu de deux. Cela touche tout de même près d’une naissance sur 2000 (sachant qu’il y a environ 800 000 naissances par an en France), bien que ce chiffre soit en baisse constante grâce au dépistage prénatal.

Les symptômes de la maladie sont essentiellement une dysmorphie faciale, une hyperlaxité des articulations et un retard mental le plus souvent léger : cela n’empêche pas les malades d’être relativement autonome (pensez à Pascal Duchesne qui a longtemps été acteur).

Au-delà de ces symptômes, ces personnes sont plus à risque que les autres de malformations cardiaques ou digestives, de développer une cataracte, une leucémie ou de devenir épileptique. Et de développer très tôt une maladie d’Alzheimer.

On commence à parler de cerveau !

Tout le monde connait la maladie d’Alzheimer, qui touche aujourd’hui plus de 900 000 personnes et qui en touchera plus de 1,3 millions en 2020. Elle a été décrite à la fin du 20^ème siècle par Aloïs Alzheimer, un neuropathologiste allemand.

Elle se caractérise, en tout cas au début de la maladie, par des troubles de mémoire regroupés dans le « syndrome d’amnésie hippocampique ». En d’autres termes, l’hippocampe est touché et le malade ne peut plus (ou très difficilement) acquérir de souvenirs.

Les lésions que l’on peut observer dans le cerveau sont des plaques séniles, résultat d’une accumulation du peptide (protéine) Aβ autour des neurones, et la dégénérescence neuro-fibrillaire, due à l’accumulation d’une autre protéine, Tau, à l’intérieur des neurones. C’est cette protéine Tau, modifiée et présente en trop grande quantité, qui est responsable des symptômes. Elle entraîne la mort progressive des neurones où elle s’accumule.

La progression de ces lésions se fait de manière progressive et irréversible. Elles sont initialement présentes dans les hippocampes, entraînant les troubles mnésiques, et progressent ensuite vers les aires dites associatives (responsables des traitements élaborés des informations) et enfin les aires primaires (celles qui reçoivent les informations provenant de nos organes des sens).

Ainsi, l’atteinte de la mémoire n’est malheureusement que la première étape de la maladie, qui touche ensuite progressivement l’ensemble des facultés mentales du malade. Assez vite, les fonctions exécutives vont être perturbées, entraînant perte d’autonomie, confusion et gestes impulsifs ou maladroits… Comme on peut l’imaginer, le malade sera facilement désorienté dans le temps et dans l’espace (et demandera donc très souvent la date ou l’heure).

Il existe certains polymorphismes (c’est-à-dire les allèles de certains gènes) qui augmentent le risque de développer la maladie, comme par exemple au niveau du gène de la protéine apoE, un transporteur de lipides (graisse) dans le sang. Ne vous inquiétez pas, être porteur de ce polymorphisme ne signifie pas qu’une maladie d’Alzheimer est inévitable ! A titre de comparaison, ce sur-risque reste de la gnognotte par rapport au fumeur et son cancer du poumon.

Au-delà de ce polymorphisme, la maladie d’Alzheimer peut aussi être une maladie génétique (ici, la mutation d'un gène entraîne la maladie, on ne parle pas de risque). Etrangement, bien que ce soit la protéine Tau qui soit responsable des symptômes, toutes les formes génétiques de la maladie d'Alzheimer impliquent la protéine Aβ.

D’où vient cette protéine Aβ ?

 

La protéine Aβ  qui s’accumule en dehors du neurone provient du clivage d’une protéine ancrée à la surface de celui-ci : APP (pour Amyloïde Precursor Peptide, les chercheurs ne se sont pas foulés). Cette protéine est présente de manière tout à fait normale à la surface de nos neurones, au niveau des synapses (c’est-à-dire les connexions entre les neurones). Sous l’action de 2 enzymes, cette protéine APP est anormalement clivée (découpée). Un des produits de cette dégradation est la protéine Aβ qui, libérée en dehors du neurone, s’accumule et s’agrège pour former les plaques séniles. On suspecte d’ailleurs que l’accumulation de cette protéine soit en plus responsable d’une destruction des synapses.

C’est bien  tout ça, mais pourquoi les personnes trisomiques ont plus de risques de développer une maladie d’Alzheimer ?

La raison est toute simple : le gène de l’APP se trouve sur le chromosome 21 ! Ainsi, chez les personnes trisomiques, ce gène est présent en 3 exemplaires. Il en résulte une production accrue de protéine APP, présente en plus grand nombre à la surface des neurones, et donc un risque plus élevé d’accumulation de protéine Aβ dans leur cerveau.

Ainsi, on retrouve les lésions typiques de la maladie (dégénérescence neuro-fibrillaire et plaques séniles) dans le cerveau de personnes trisomiques dès 30 ans.

Un dernier mot à propos de ces 2 lésions typiques de la maladie d’Alzheimer, pour dire à quel point nous sommes encore loin de tout comprendre… Les plaques séniles et la dégénérescence neuro-fibrillaire peuvent tout à fait être présentes dans le cerveau sans pour autant que son propriétaire soit malade. Ainsi, on en retrouve chez quasiment tous les centenaires. De plus, ces lésions apparaissent très tôt chez la majorité d’entre nous : 50% des individus ont une dégénérescence neuro-fibrillaire à 50 ans…

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Sources :
- Medline Neurologie
- http://lecerveau.mcgill.ca/flash/a/a_08/a_08_m/a_08_m_alz/a_08_m_alz.html
- http://www.inserm.fr/thematiques/neurosciences-sciences-cognitives-neurologie-psychiatrie/dossiers-d-information/alzheimer